それは何ですか？ 反復性の行動停止と姿勢反射の消失

ここで重要なのは、答えを素早く見つけることではありません。専門家の思考プロセスを可視化することです。仮説がどのように形成され、修正され、そして新しい情報が出てくるにつれて時には破棄されるのか、その過程を解説します。司会のヒューゴ・モラレスです。今回のエピソードでは、カナダ、オンタリオ州東部小児病院の小児神経科医、アシフ・ドジャ准教授と症例について議論します。

ようこそ、アシフさん。

アシフ・ドジャ博士：ヒューゴさん、お招きいただきありがとうございます。

ヒューゴ・モラレス・ブリセノ医師：ありがとうございます。それではまず、聴衆の皆様に症例を読み上げてから、議論を始めます。[00:01:00] これは、乳児期から断続的な症状の既往歴がある24歳の男性の興味深い症例です。両親の説明によると、出生前の病歴は特筆すべきことはありませんでした。

しかし、言語発達は中程度に遅れていたものの、運動発達はほぼ正常であった。最初の症状は1歳になる前に現れ、座った状態で5秒間行動が停止する状態が1日に数十回発生した。強直間代発作や全身性発作を示唆するような動きは認められなかった。

しかし、時間が経つにつれて発作は長くなり、通常は20秒から40秒の間続くようになりました。発作の回数は1日に最大100回まで数えられました。発作中は舌を噛むことも、視線がずれることも、失禁もありませんでした。彼は11歳で欠神発作と診断され、バルプロ酸、カルバマゼピン、エトスクシミド、レベチラセタム、ケトジェニックダイエット、トピラマートなどの抗てんかん薬による多くの治療を受けました。

残念ながら、それらのどれも発作の頻度を減らすのに効果がありませんでした。発作に関しては、誘発因子はありませんでした。発症は突然でした。両親の説明によると、患者は顔の表情が失われ、その後口が開きます。

彼は体の片側に倒れるか、または上肢の軽度で正常な姿勢を保ったまま後方に倒れ、その後すぐに回復する。持続時間は40秒である。重要な点として、他に関連する病歴はない。

これだけの情報を踏まえて、皆さんはどんなことを考えますか？これらの事例へのアプローチ方法を教えてください。

アシフ・ドジャ医師：このことと発作の説明に基づいて、非常に幅広いアプローチを取る必要があると思います。つまり、これらは発作性[00:03:00]発作だと考えるかもしれませんが、たとえあなたが運動障害の専門医であっても、すべてが運動障害であるとは限りません。小児ではてんかんが非常に一般的であり、その点も考慮する必要があります。

ですから、これは運動障害なのかどうかを考えるのは妥当だと思います。もし運動障害でないなら、他に何が考えられるでしょうか？もし運動障害だとしたら、何が考えられるでしょうか？そうでないなら、特に1日に何度も行動停止のエピソードが起こっているという初期の病歴からすると、てんかんは間違いなく考慮すべきだと思います。

「これは欠神発作かもしれない」と思うかもしれません。1歳未満で始まるのは少し珍しいですが、可能性はあります。しかし、あなたが言ったように、時間が経つにつれて、発作に効果があるはずの多くの治療法を試しましたが、効果がありませんでした。ですから、おそらくそれが原因ではないでしょう。次に、関連する可能性のある他の運動障害について考えてみましょう。後ろに倒れるエピソードや、筋緊張の低下などがあるかもしれません。

これは負の現象でしょうか？そこで、「これはミオクローヌスでしょうか？」と考えます。ご存知のように、ミオクローヌスはてんかん性の場合も非てんかん性の場合もあります。したがって、てんかん性ミオクローヌスの可能性は依然としてあります。しかし、そうでない場合は、「これは発作性疾患に関連する負のミオクローヌスでしょうか、それともそうではないでしょうか？」と考えます。

これも可能性の一つです。他の神経学的問題がほとんどないのに、これほど長い期間にわたって症状が続く場合、進行性ミオクローヌスてんかんではないだろう、と考えるかもしれません。その可能性は低いでしょう。ミオクローヌスジストニアの可能性もあるかもしれません。発作の説明にジストニアの要素が含まれているかもしれませんが、発作自体はかなり断続的です。

また、1年未満で発症するミオクローヌスジストニアも考えにくいかもしれません。そこで、「では、他の運動障害はどうだろうか？」と考えます。次に、他の発作性運動障害を考えますが、これはあり得ます。考慮すべき重要な病因の1つはGLUT1欠損症で、運動誘発性ジストニアやジスキネジアとして現れることがありますが、必ずしもそうとは限りません。

特に、これは生後1年以内に発症し、発作を伴う可能性があるためです。実際、この患者が生後1年未満で欠神発作を起こしている場合、欠神発作はGLUT1[00:05:00]欠損症を強く示唆します。これは考慮されました。しかし、ケトジェニックダイエットで治療したとおっしゃっていましたが、GLUT1の標準治療はケトジェニックダイエットなので、その可能性は少し低くなります。

次に、運動障害として見られる他の発作性現象について考えてみましょう。発作性ジスキネジアは、運動誘発性PRT2または非運動誘発性のいずれかです。非運動誘発性にはさまざまな原因がありますが、特にこの症状で発症した子供の場合、KCNMA1のようなものが可能性として考えられます。

そして最後に、このような症状を示す疾患の中には、運動障害を伴うものもあります。私たちが考慮しなければならないのは、ナルコレプシーに伴うカタプレキシーです。なぜなら、特に非常に若い年齢で発症した場合、これらの患者には非常に複雑な運動障害が見られることがあるからです。

それも原因の一つかもしれない。この患者さんの非常に興味深い話を聞いたとき、私が全体的に考えるのはそういうことだ。

ヒューゴ・モラレス・ブリセーニョ医師：それでは、24歳の時の検査結果をお見せします。[00:06:00] その後、この患者さんが経験したエピソードのビデオ説明に移ります。24歳の時、彼は重度の構音障害、中程度の発達遅延があり、明らかな形態異常はなく、その他の検査結果は正常で、全身的な兆候もありませんでした。

さて、私が提供したビデオには、5歳の時にこの患者がビデオ脳波検査中に発作を起こした場面が映っています。ビデオの中で何が起こっていると思いますか？発作の症状や現象をどのように説明できますか？

アシフ・ドジャ医師：提供された最初のビデオを見ると、子供が介護者と遊んでいると、突然行動が停止し、筋緊張が失われ、右側に倒れます。頭が後ろと右に傾いています。[00:07:00] 関連する眼球運動があるかどうかを確認するのは困難です。

その間、彼はまばたきを何度かしており、検査者が彼の筋緊張を評価しようとしているのがわかります。繰り返しますが、これだけでは彼の筋緊張が高まっているかどうかは不明です。しかし、彼は確かに頭を右に傾けています。その後、彼はすぐに立ち上がり、検査者や介護者と遊びを再開します。

この動画からは明らかな発作後や発作後期は見られず、その後もかなり良好な状態であるように見える。

ヒューゴ・モラレス・ブリセーニョ博士：文献から引用した2つ目の動画があります。症状学や現象学のスペクトルがどのようなものかを定義することが重要だと思います。そこで、同じ疾患を持つ別の患者さんの2つ目の動画で、あなたが何を見ているのか、視聴者の皆さんに説明していただきたいと思います。

アシフ・ドジャ医師：はい。この子は行ったり来たりして遊んでいます。最初は、歩き方に問題があるのではないかと疑問に思います。彼女の歩き方は、おそらく4歳か5歳くらいの子としては、少しぎこちなかったり、つまずいたりしているように見えます。

彼女は右腕を少し不自然に動かしているように見えたが、演奏中に突然音程が狂い、地面に倒れてしまった。両親が彼女を支えて地面に立たせた。

口を動かす動作がいくつか見られます。明らかな眼球偏位はなく、口を動かす動作以外には、その他の異常な動きはほとんどありません。

そのため、手足の姿勢が変わったり、その他の異常行動は見られません。この間、彼女は周囲を見回しているようで、その後すぐに介護者の呼びかけに反応し、再び遊び始めます。発作から回復するにつれて、最後に少し舌を突き出す様子が見られますが、その後すぐに意識レベルはかなり良好です。

ヒューゴ・モラレス・ブリセノ医師： [00:09:00]先生の専門知識をお借りしたいのですが、これは興味深いビデオ評価です。もし先生がご自身のクリニックでこの患者さんをビデオのように診察された場合、どのようなことが思い浮かびますか？発作でしょうか？それとも何か違うように見えますか？例えば、陰性現象を伴う典型的なミオクローヌス発作では、どのようなことが予想されますか？発作中にどのような経過をたどると予想されますか？

アシフ・ドジャ医師：注意力の低下と行動停止、特に姿勢を崩す最初の動画、そして口を動かす2番目の動画では、すぐにてんかん発作を疑うべきだと思います。そして、これらの患者さんではてんかん発作を除外する必要があると思います。繰り返しますが、たとえ運動障害の専門医であっても、すべてが運動障害というわけではありませんよね？

ですから、それは除外する必要があると思います。しかし、あなたが言ったように、他に何が考えられるでしょうか？それから、検査について話し合いますが、この患者さんには脳波検査が非常に役立つでしょう。しかし、もし脳波検査で異常がなければ、ミオクローヌスの可能性はありますか？ミオクローヌスの可能性もあるので、ここから少し複雑になります。

しかし、実際にこれらのビデオを見ると、姿勢筋緊張の喪失は、陰性ミオクローヌスに見られるような、非常に急激な現象ではありません。これははるかにゆっくりとした、段階的な姿勢筋緊張の喪失です。ですから、私の意見では、ミオクローヌス、あるいは陰性ミオクローヌスと呼ぶには、十分に包帯が巻かれていないと思います。

これはかなり珍しいケースですね。発作性ジストニアやジスキネジアの可能性はありますか？最初の動画ではその可能性もありますが、2つ目の動画では、ジストニアと一致するような他の動きはあまり見られません。

ヒューゴ・モラレス・ブリセノ医師：ええ。カタプレキシーの子供を診察したことはありますか？私が診察した患者はニーマン・ピック病C型だけでした。

誰が、 

アシフ・ドジャ医師：そうです、まさにその通りです。実際にプラダー・ウィリー症候群の患者さんでした。プラダー・ウィリー症候群、ニーマン・ピック病C型は疾患ですが、ナルコレプシーを伴わない孤立性家族性カタプレキシーもあります。ですから、この症例の鍵は、先ほど述べたようにカタプレキシーである可能性があります。

[00:11:00] これらはカタプレキシーである可能性があります。ビデオの中で子供たちは遊んでいたので、少し興奮しているように見えました。それはナルコレプシーを伴うカタプレキシーで見られるような感情的な引き金だったのでしょうか？しかし、A、通常は前述のように感情的な引き金があります。B、彼らはナルコレプシーも患っているはずです。

ですから、病歴から、この患者さんが実際にナルコレプシーを患っていたことが明らかになっているはずです。しかし、ナルコレプシーを伴わない孤立性カタプレキシーもみられることがあります。ご指摘の通り、それは稀なケースですが、ニーマン・ピック病C型やその他の遺伝性疾患では見られます。ですから、この患者さんの鑑別診断には、やはりその可能性も含まれています。

ヒューゴ・モラレス・ブリセノ医師：いくつか検査結果をお伝えします。一般的な検査として、全血球計算、腎機能検査、肝機能検査を行いましたが、いずれも正常でした。この子は4歳の時に脳のMRI検査を受け、異常なしと報告されています。今回の発作時のビデオ脳波検査、覚醒時および睡眠時の発作間欠期脳波検査では、発作間欠期のてんかん性異常はなく、正常な基礎律動が認められました。

発作中、[00:12:00]の脳波活動は変化せず、発作中は三角筋筋電図電極での筋活動が急激に低下したことが認められました。以上です。では、これらの結果は鑑別診断の再定義にどのように役立つのでしょうか？

アシフ・ドジャ医師：ええ、肝機能検査が正常だったという点では、運動障害に関しては常にウィルソン病を考慮する必要があります。発作性運動障害やミオクローヌス、その他同様の障害を引き起こす可能性があります。ですから、可能性はありますが、それは除外されました。MRIも安心できる結果です。この患者さんの症状は1歳未満で始まり、24歳まで発作が続き、発達遅延や言語障害も伴っていることから、遺伝的要因が関係していると考えられます。

MRIが正常であることは、それを裏付けるのに役立ちます。しかし、おっしゃるように、脳波検査は非常に役立ちます。先ほど申し上げたように、このような患者さんでは発作を除外する必要があります。そして、脳波検査によってそれが明確に行われました。しかし、ヒューゴさんがおっしゃったように、彼は数多くの抗てんかん薬を試しましたが、それでも改善は見られません。

ですから、この患者さんについて説明されたすべてのことをもう一度確認する必要があると思います。先ほどお話ししたように、ナルコレプシーを伴わないカタプレキシーの可能性もあると思います。ですから、ニーマン・ピック病C型やプラダー・ウィリー症候群の兆候などを調べてみる必要があるかもしれません。これらは先ほどお話ししたことです。しかし、この患者さんには誘発因子はなかったとおっしゃっていましたね。カタプレキシーに見られるような感情的な笑いなどはありません。ですから、それは可能性が低いと思います。これは別の発作性現象でしょうか？

つまり、これは私にとって、このような発作的な行動停止や姿勢反射の喪失を引き起こす可能性のあるKCNMA1遺伝子変異を示唆しているように思えるのです。

ヒューゴ・モラレス・ブリセノ博士：ええ。この患者さんは、おっしゃる通り、全エクソームシーケンスでKCNMA1の病原性変異が見つかりました。この疾患で最もよく報告されている変異はN995Sで、機能獲得型変異です。興味深いことに、これらの患者さんの多くは、おっしゃる通り、カタプレキシーの現象や症状を示したり、発作に似た症状を呈したりします。

これは最初の鑑別診断として重要です。しかし、治療は、おそらく重要だと思いますし、あなたも経験があるかもしれませんが、これらの患者は実際にリスデキサンフェタミンに反応することがあります。何らかの理由で、チャネル機能が修飾されているにもかかわらず、これはカルシウムによって活性化されるカリウムチャネルです。

しかし、この患者がこれに反応する理由は不明のようです。ですから、あなたの鑑別診断は、話を聞いただけで、現象論に基づいて鑑別診断を行ったことで、最初から非常に正確だったと思います。そして、臨床医として、これが発作かどうかを判断するのは必ずしも容易ではないという可能性を考慮する必要があると思います。

てんかん発作でさえ、運動障害のように見えることがあります。てんかん発作を起こしている患者の動画を見せると、運動障害だと診断してしまう可能性があるという研究結果もあります。ですから、簡単ではありません。より正確な観察が必要です。あなたの最初の広範な鑑別診断、そしてその後の精緻な鑑別診断は正確だったと思います。

アシフさん、今回の件でご協力いただき、改めて感謝申し上げます。また近いうちにインタビューさせていただければ幸いです。

アシフ・ドジャ博士：お招きいただきありがとうございます。

ウーゴ・モラレス・ブリセノ博士:乾杯 [00:16:00]