テンポを設定する：パーキンソン病におけるD1/D5ドーパミン刺激について、私たちは何を学んだのか？

私たちが注目しているのはTEMPOプログラム、特に最近発表されたTEMPO-2試験です。この試験では、早期パーキンソン病患者を対象に、用量調節可能なタバパドンを単剤療法として評価しました。そして本日、このデータについて議論するのに非常に適した人物、オハイオ州クリーブランドのクリーブランド・クリニックのヒューバート・フェルナンデス教授をお迎えできることを大変嬉しく思います。フェルナンデス教授は、TEMPO-2試験の論文の筆頭著者です。

フェルナンデス教授、[00:01:00]「MDSポッドキャスト」へようこそ。お越しいただきありがとうございます。

ヒューバート・フェルナンデス博士：お招きいただきありがとうございます。

ディヴィヤニ・ガルグ博士：おそらく、数字から始めるのではなく、このプログラムの背後にある生物学的および臨床的根拠についてお話ししましょう。私たちは何十年もの間、主にD2、D3受容体を刺激するドーパミン受容体作動薬を使用してきました。では、D1受容体を選択的に標的とする根拠は何だったのでしょうか？また、従来の作動薬では達成できなかったどのような成果を期待していたのでしょうか？

そして、主な魅力は、いくつかの有害事象を回避することに主に関係していたのでしょうか、それとも基底核経路に関連した、より広範な生理学的根拠があったのでしょうか？

ヒューバート・フェルナンデス博士：ええ、これは素晴らしい質問だと思います。また、お招きいただきありがとうございます。特にD1受容体とD5受容体を刺激するD1ファミリードーパミンアゴニスト受容体を開発する根拠は、D2、D3、D4受容体アゴニズムで有効性の面で成功を収めたことに由来します。

これらはD2ファミリー受容体作動薬です。世界各地で、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジルなどが用いられています。そして、これらの旧世代のドーパミン作動薬がパーキンソン病の症状改善に顕著な効果を発揮したことは、臨床医と患者双方から高く評価されています。

そして、私は長年診療に携わってきたので、パーキンソン病と新たに診断された患者のほぼ全員がドーパミン作動薬を処方されていた時代を覚えています。また、レボドパを服用している患者に運動症状の変動が生じた場合、ほぼ全員が少なくとも旧世代のドーパミン作動薬を試用していました。

しかしもちろん、これらのドーパミン作動薬の特異な副作用に気づき始めたとき、世界は崩壊しました。衝動制御行動障害、突然の睡眠発作（私たちはこれを睡眠発作と呼んでいます。睡眠の専門家たちはこの用語をあまり好まないと思いますが）、その他にも体重増加、脚のむくみなどがありました。

これらの副作用、つまり特異体質性副作用は、D2ファミリー受容体の分布に起因すると考えられています。D2ファミリー受容体は線条体黒質路だけでなく、中脳辺縁系や皮質路、その他の経路にも分布しています。そのため、D2ファミリー受容体を刺激すると、良い効果だけでなく、副作用も生じる可能性があるのです。

実を言うと、これらのドーパミン作動性副作用は、あらゆるドーパミン作動薬、ドーパミン増強薬で見られるものですが、例えばレボドパやMAO-B阻害薬、COMT阻害薬などと比較すると、その発生率は実際にははるかに高かったのです。幻覚、起立性低血圧、日中の過度の眠気といった、いわゆる一般的な副作用でさえ、これらの旧世代のドーパミン作動薬ではより高い割合で発生していました。

より選択的なD1/D5受容体作動薬を用いることで、パーキンソン病の運動症状の改善において、これらの旧世代のドーパミン作動薬と同等の効果が得られる一方で、ドーパミン作動薬特有の副作用の発現頻度ははるかに低く、一般的なドーパミン作動薬の副作用の発現頻度もさらに低くなることが期待された。

つまり、それがこのD1ファミリー選択的ドーパミンアゴニストの開発を推進した約束、あるいは希望だったのです。実を言うと、過去に研究されたD1アゴニスト化合物は確かに存在し、それらは運動症状を改善しましたが、おそらく改善しすぎたため、ジスキネジアを発症する傾向がありました。そのため、それらはそれ以上開発されて販売されることはありませんでした。タバパドンと異なる点は、それが選択的D1/D5受容体アゴニストであるだけでなく、部分アゴニストと呼ばれるものでもあるということです。

つまり、アゴニズムは完全ではないため、多くのジスキネジアを引き起こすことはありませんが、この特異体質的な副作用を最小限に抑えるのに十分な選択性があります。私たちが期待していた最良のシナリオは、既存の旧世代のドーパミン[00:06:00]アゴニストであるD2受容体アゴニストと同等の有効性を持つことです。

しかし、従来の未開発のD1受容体作動薬と同等の効果がありながら、特異体質性副作用やジスキネジアを引き起こす可能性が低い。これが我々にとって最良のシナリオだ。

ディヴィヤニ・ガーグ博士：それは大変参考になります。では、臨床プログラムに関する最初の重要な質問に移りましょう。TEMPO-1とTEMPO-2はどちらも早期パーキンソン病を対象としていましたが、投与戦略が異なっていました。TEMPO-1は固定投与戦略、TEMPO-2は柔軟な投与戦略を採用していました。TEMPO-2は、TEMPO-1で見られた有効性のシグナルを単に再現すること以外に、どのような点を付加したのでしょうか？

治験における柔軟な投与量設定について言えば、それは主に、患者が耐えられるのであれば、より高用量まで投与する機会が与えられたという意味でしょうか？

ヒューバート・フェルナンデス博士：ええ。実を言うと、固定用量であるTEMPO-1では、5ミリグラムと15ミリグラムを研究しました。というのも、以前の第2相試験で、最適な用量はおそらく5ミリグラムから15ミリグラムの間であることが示されたからです。15ミリグラムを超えると副作用が増え、5ミリグラム未満では5ミリグラムに達した場合ほど効果がありませんでした。

ですから、私たちの推測では、その2つの投与量の間が最適だと思われます。しかし、確信が持てなかったので、投与量を柔軟に変更する必要がありました。おそらくこの2つの投与量の間だろうということで、TEMPO-2試験とTEMPO-1試験を同時に実施しました。つまり、治験実施施設であれば、TEMPO-1試験かTEMPO-2試験のどちらかに割り当てられましたが、両方の試験は同時に実施されたのです。

そして、設計上の違いは、なぜ柔軟な投与量が必要で、なぜ固定投与量が必要なのかということです。どちらにも長所と短所があります。柔軟な投与量の利点は、理想的な投与量が10ミリグラムまたは9ミリグラムである場合、固定投与量が唯一の重要な試験であった場合、それを知ることができなかったということです。

もしそれを5、10、15に固定した場合、各ランダム化の適切な数を決定するために、はるかに大規模な研究が必要になります。また、最後の1つがプラセボであるため、1対1の不均等なランダム化になります。つまり、3対1の治療ランダム化となり、少し不均等になります。

つまり、柔軟な投与量の利点は、有効性と安全性の両面で最適な投与量に近づくことができるということです。では、必要な情報がすべて得られるのであれば、柔軟な投与量にすればいいのではないでしょうか。柔軟な投与量には欠点もあります。特定の距離まで強制しないと、患者はより少ない投与量で満足してしまう可能性があり、そうなると、効果はあるものの、望むほど最適な薬にはなりません。

無理強いすればパーキンソン病の運動機能スコアが6ポイント改善するのに対し、実際には3ポイントしか改善しないかもしれない。それでも患者は耐えることができたので、両方の良いところを享受できる。だから、私たちは両方の要素を少しずつ取り入れる必要があると感じた。いつでも服用を中止できる選択肢を与えられた場合に、患者がどのような結果になるかを柔軟に判断できる、現実世界に近い体験が必要だったのだ。

しかし、低用量に強制した場合と高用量に強制した場合にどれだけの改善が得られるか、また、どれだけの脱落者が出るかを知る必要もありました。他に選択肢が15しかない場合、15に耐えられない人は何人いるでしょうか？どちらの試験も重要な教訓を与えてくれました。後から考えると常にすべてがはっきり見えるものですが、TEMPO-1とTEMPO-2を実施してよかったと思っています。

ディヴィヤニ・ガルグ博士：それは本当に興味深いですね。それぞれがなぜ重要なのかを説明していただき、ありがとうございます。では、結果についての議論に移りましょう。なぜなら、そこには重要な方法論的な議論があると思うからです。では、MDS-UPDRSパートIIとパートIIIを組み合わせたものを主要評価項目として選択した理由は何でしょうか？

リスナーの皆様にとって、パートIIは日常生活における運動機能に関する経験を表すものであり、パートIIIは臨床医が評価した運動機能に関する結果を表すものです。では、なぜこの2つを組み合わせるのでしょうか？

ヒューバート・フェルナンデス博士：ええ、それは素晴らしい質問ですね。なぜ日常生活動作と臨床医が評価した運動スコアを主要評価項目として一緒に使うのですか？これはおそらく規制当局の影響が大きいのでしょう。例えば、米国食品医薬品局（FDA）は、主要評価項目は患者にとって関連性があり、患者に評価されるものでなければならないと新たに強調していますよね？

ですから、最も近い指標は、患者さんの日常生活機能、つまり日常生活動作であり、これはUPDRSのパートIIで明確に捉えられています。一方、患者さん主導のアウトカムのみの場合、そこには主観的な要素が入り込む可能性があります。患者さん自身も、失明や治験薬に対する期待、実際の薬を入手できるという希望など、様々なことを抱くことがあります。

つまり、主観的な基準に基づくだけであれば、共感はできるものの、やはり主観的ですよね？そのため、客観的な指標が必要になります。客観的な指標とは、臨床医が評価するパーキンソン病運動スコア、MDS-UPDRSのパートIIIであり、これは何十年にもわたって検証されてきました。ですから、私たちは再び、両方の良いところを得られることを期待しています。これは、D1選択的だが部分的なアゴニストがメカニズム的には両方の良いところを得られるのと非常によく似ていますが、ここでは主要評価項目においてです。患者が共感できる主観的な結果と、より安定した客観的な臨床医による評価結果を組み合わせれば、両方の良いところが得られます。

こうして、パートIIとパートIIIを組み合わせたMDS-UPDRSが誕生した。

ディヴィヤニ・ガルグ博士：ええ、それは実に興味深いですね。この総合スコアでは大きな治療効果が見られたのに、パートII単独では効果が控えめで、PDQ-39の総合指標では有意な改善が見られなかった理由を解明する手がかりになるかもしれません。これは、今回の治験で見られたこうした観察結果を説明する一つの方法となるでしょう。

それは理にかなっていると思いますか？

ヒューバート・フェルナンデス博士:はい。はい、でもこれには少しニュアンスがありますよね。つまり、パートII、日常生活動作には、MCID、つまり臨床的に重要な最小差と呼ばれるものがあります。信じられないかもしれませんが、それはたった1ポイントです。前後で1.5ポイント以上、または前後で1.5ポイント以上あれば、臨床的に有意な差があることになります。

研究によると、パートIIIの運動機能評価では3ポイントが必要です。つまり、被験者のスコアが15で、治験薬投与後に12になった場合、3ポイントの改善となります。これは臨床的に意義のある改善です。一方、15から13、あるいは15から14に改善した場合、数値的には改善しますが、少なくとも私たちの研究では、臨床的に意義のある改善とは言えないでしょう。

ですから、パートII [00:14:00]で指摘されたわずかな差は、確かに数値的にはわずかですが、必要な閾値である1を2倍以上に上回っています。例えば、TEMPO試験の柔軟な投与量であるTEMPO-2試験では、UPDRSのIIとIIIをプラセボと比較した場合の差は9ポイントでした。

そこで、2 + 3 の最小臨床重要差を計算すると、1 + 3 となり、4 になります。つまり、4 が複合 1 の閾値であり、9 が得られたので、私たちが評価したものの 2 倍以上になりました。ここで、先ほど述べたことに戻りますが、患者が耐えられる限り、より高い用量まで強制的に増やし、「止めずに 15 まで進めてください。目標は 15 です」と伝えます。柔軟な [00:15:00] 投与試験の 15 ミリグラム治療群では、ベースラインと比較した II と III の MDS-UPDRS の複合差は 12 ポイントなので、患者に強制的に増やすだけで、最小臨床重要差が 3 倍になりました。

つまり、ここでの教訓は、患者が15mgに耐えられる場合、治療効果はさらに大きくなる可能性が高いということです。5mgでは11ポイントの差がありました。もちろん、これらは同じ被験者でも、同じ施設でもありません。TEMPO-1かTEMPO-2のどちらかを選択しなければならないからです。

多少のばらつきはあるものの、結論としては、パートIIでは控えめに見えるものの、臨床的に重要な最小差もパートIIIと比較してパートIIの方が控えめである。

PDQ-39に関するご質問ですが、それは私たちにとって驚くことではありません。

臨床試験の経験から、[00:16:00]生活の質は最後に変化が現れる項目であることがわかっています。通常、長期研究で見られます。生活の質に変化をもたらすには、6か月、できれば1年間の曝露が必要です。これは理にかなっていますよね？では、日常生活の活動において、何を調査するのですか？

着替えが楽かどうか、筆跡や話し方など、そういったことが改善の第一段階です。生活の質という観点から見ると、他者とのコミュニケーションや社会的孤立といった点も考慮する必要があります。

つまり、あなたが探っているのは、より高次の改善です。ですから、当然、日々の機能が改善されれば、いずれはより良い社会的交流、より良いコミュニケーションなどにつながるでしょう。しかし、それはすぐには起こりません。3か月以内にそれを理解するのは非常に難しいです。

通常、その効果は6ヶ月後、遅くとも1年後には現れるでしょう。私たちの研究は26週間でした。つまり、ほとんどが短期臨床試験です。ですから、PDQ-39の効果があまり現れなかったのも当然と言えるでしょう。

ディヴィヤニ・ガルグ医師：ええ。ご説明いただいたように、有効性のシグナルは印象的です。しかし、注目すべき発見の一つは、タバパドンの投与中止率が38%であったのに対し、プラセボでは15%であったこと、そして有害事象の発生率が24%対4%であったことです。これについては少しお話しできますが、タバパドンの実際の忍容性について考える際に、これをどのように解釈すべきでしょうか？

これは分子自体に関係しているのか、それとも滴定方法に関係しているのか？というのも、ここでもまた、濃度が上昇することについて話しているからだ。

ヒューバート・フェルナンデス博士：おっしゃる通り、どちらも当てはまると思います。分子構造の問題で、依然としてドーパミン作動薬であり、レボドパは吐き気、嘔吐、めまい、眠気を引き起こします。ラサギリンもエンタカポンも同じです。

ですから、この薬も例外ではありません。しかし、これも慎重に解釈する必要があると思います。この臨床試験から、私たちはこの点に警戒しなければならないことが分かります。しかし、もう一方の重要な要素は、用量調節だと私は考えています。臨床試験では、患者が試験に耐え、試験に参加できるように、少しゆっくりと進める必要があります。

しかし、もっと迅速に進める必要もあります。遅すぎると患者を失ってしまうからです。フォローアップで患者に会えなくなるかもしれません。研究期間が長くなり、費用も高くなります。研究期間が1週間延長されるごとに、数百万ドルが余計にかかります。たとえば、TEMPO-2では、100の臨床試験施設で500人以上の患者が参加しています[00:19:00]。

ですから、滴定が非常に遅いために研究がさらに1週間、2週間遅れると、費用とリソースが大幅に増加することを想像してみてください。つまり、実現可能でありながら、研究結果を示す可能性が最も高い研究を設計することは、常に科学と芸術の両方の要素を兼ね備えているのです。

つまり、これが最適なバランスを見つけるための最善の推測なのです。しかし、個人的には、臨床試験の結果から、最善の推測よりもさらに遅いペースで投与できる可能性もあると考えています。つまり、現実世界では、投与ペースを好きなだけ遅くすることができるということです。臨床医として、レボドパを半分にしたり、4分の1にしたり、好きなように調整できるのです。

副作用に非常に敏感な患者さんには、00日20回、半錠を00週間服用するように伝えています。患者さんの言うことに従っていますが、もう少し工夫を凝らして、ゆっくりと用量を増量していくことも可能です。ですから、実際の臨床現場では、臨床試験で行ったよりも、一部の患者さんに対しては、よりゆっくりとした用量増量になるだろうと予想しています。

しかし、それでも副作用は起こります。最善を尽くしても、こうした副作用は必ず発生するのです。そして、一部の患者さんにとっては、薬自体が原因ではないかもしれませんが、ほとんどの患者さんにとっては、投与量をゆっくりと段階的に増やし、投与開始前に十分な説明を行えば、その効果を大いに実感していただけると思います。

うん。

ディヴィヤニ・ガルグ博士：私が特に興味深いと思うのは、同じ薬が病気の初期段階と、その後のレボドパの補助薬として研究されてきたことです。TEMPO-3について少し触れてみますが、このD1/D5刺激がパーキンソン病の経過の中でどのような位置づけになるかについて、TEMPO-3は何を示唆していると思いますか？

また、これらの臨床試験は、パーキンソン病の初期段階と、すでにレボドパを補助療法として服用している進行期の患者を対象としていることを理解しておく必要があります。しかし、この2つの段階の中間に位置する患者群が多数存在します。当院の患者のほとんどは、おそらくそのグループに該当するでしょう。

D1/D5刺激はどの位置に当てはまると思いますか？

ヒューバート・フェルナンデス博士：ええ。これは素晴らしい質問だと思います。しかし、この薬がどのように最適に使用されているかについて、私たちが継続的に警戒し、監視していくことが役立つと思います。なぜなら、人口の両極端を対象とした重要な臨床試験は3件しかないからです。

それほど極端ではありません。なぜなら、高度な段階の極端なものは、デバイス補助療法などの臨床試験向けだからです。ですから、少し、中程度、中程度に進んだ研究が1つあり、他の2つの研究は非常に初期段階です。そして、1日に3回レボドパを服用してうまくやっている人がたくさんいます。

厳密には効果が切れるわけではありませんが、改善の恩恵を受けることもできますよね？ たくさんあります。たとえば、タバパドンを試す前に効果が切れるまで待たなければならないのか、というのがおそらくあなたの質問でしょう。待つ必要はありませんが、薬の使い方を学ぶ際には、臨床医にはまず正式な適応症で使用することを勧めます。

つまり、新たにパーキンソン病と診断された患者さんがいるということです。彼らはすでに症状が出ており、治療の準備ができています。これは正当な検討事項です。レボドパを服用しているなら、新薬のタバパドンが発売されたら試してみることもできますし、ラサギリンなどの他のMAO-B阻害薬を試してみることもできます。

これらはすべて選択肢ですよね？そして、レボドパを服用していて運動機能の変動を経験している場合、各投与後にオフ時間を経験している場合は、タバパドンも良い選択肢となるでしょう。中間の選択肢は、おそらく少し遅れて、この薬がどのような作用をするのか、どのように使用するのか、どのくらいの速さで滴定を進めるべきか、どの患者を探すべきかについて、あなたの一般的な感覚が必要になります。

そして、ここで医学の技が発揮されるのです。実を言うと、私たちは、皆さんが切望し、私たち全員が熱望している中間層を何度か試みてきました。中間層はどうでしょうか？残念ながら、臨床試験における中間層は非常に厄介です。初期段階と中等度進行期に効果のある薬はあります。

真ん中に置くと、プラセボと違いがありません。これに関しては、エンドポイントが少しずれているのかもしれませんし、対象集団をもう少し定義する必要があるのか​​もしれません。しかし、「まあまあだ。もっと良くなるかもしれないが、悪くはない」という人たちをテストすると、通常、業界にとって投資するのは非常にリスクが高くなります。なぜなら、違いが示されず、否定的な試験結果が出て、すべてのお金が無駄になってしまうからです。

さて、世界は変わりました。お気づきのように、私たちは現在、パートIIを主要評価項目の一部として含めています。以前はパートIIIのみだったのでそうしていませんでしたが、患者さんのご意見を考慮に入れると、中間グループにも適応症が認められるかもしれません。ですから、これはまだ進化している段階です。そして、確かにこのポッドキャストを聴いて、パートIIとパートIIIを組み合わせた形で再挑戦してみるべきだという考えが浮かびました。

うん。

ディヴィヤニ・ガルグ博士：それは本当に素晴らしいですね。では、これがあなたへの最後の質問です。このポッドキャストを聴いている運動障害の臨床医に、タバパドンについて実践的なメッセージを一つ伝えるとしたら、それは何でしょうか？

ヒューバート・フェルナンデス医師：私が伝えられる最大の教訓は、タバパドンを使用するかどうかを検討する際には、臨床試験の情報を出発点として活用すべきだということです。まだ知るべきことはたくさんありますし、もちろん患者さん一人ひとりは違いますよね？

非常に敏感な患者さんには必要以上にゆっくりと用量調節を行い、せっかちで症状をすぐにコントロールしたい患者さんには必要以上に速く用量調節を行っても構いません。臨床試験はあくまで出発点となるガイドです。治療の道筋、つまり治療の道のりは、あなたと患者さんが共に築き上げていくものなのです。

そしてもう一つの教訓は、この選択的D1アゴニズムについてあまり純粋主義的にならないようにということです。どんなドーパミン作動薬でも副作用を引き起こす可能性があります。[00:26:00] 正しい作用機序であれば副作用の割合は低くなるはずですが、全くないわけではありません。多少の副作用があっても落胆しないでください。

それは完璧な分子ではありません。確かに、私たちの見解では、はるかに改良された分子ではありますが、完璧な分子ではありません。

ディヴィヤニ・ガーグ博士：ポッドキャストの締めくくりにふさわしい素晴らしいメッセージですね。フェルナンデス教授、本日はご参加いただきありがとうございました。

ヒューバート・フェルナンデス博士：どういたしまして