レビー小体病における前駆期自律神経機能障害

 本日は、3名の優れた専門家の方々にご参加いただき、大変光栄に思います。そのうちの1人は、NIHのデビッド・ゴールドスタイン氏です。ゴールドスタイン氏は、前駆症状としての純粋自律神経不全に関する先駆的な研究を含め、シナプロイド症における自律神経不全とカテコールアミン欠乏の役割を定義する上で、極めて重要な研究を行ってきました。

デイビッドさん、ご参加いただきありがとうございます。[00:01:00]

 アビマニュ・マハジャン氏は、近年、神経変性疾患の早期バイオマーカーとしての自律神経機能障害に焦点を当てた研究を行っており、最近では前駆期α-シヌクレイン病における自律神経の特徴を探求した研究も発表しています。アビさん、本日はお越しいただきありがとうございます。

アビマニュ・マハジャン博士： ミシェルさん、ありがとうございます。そして、お招きいただきありがとうございました。

ミシェル・マタラッツォ博士: そして、老年医学の教授であるアリソン・ヤーナル氏は、レビー小体型認知症の前駆期に関する縦断研究や早期の非運動症状の表現型解析など、レビー小体型認知症の認知機能および非運動症状に関する研究で知られています。アリソンさん、本日はお越しいただきありがとうございました。

アリソン・ヤーナル博士： ご招待ありがとうございます。

ミシェル・マタラッツォ博士: それでは、デイビッドさん、まずはあなたからお話を伺います。あなたの研究は、シナプシン病の初期症状としての自律神経機能障害に関する私たちの考え方を大きく変えました。レビー小体病の前駆期における自律神経機能障害の存在を裏付ける臨床的またはバイオマーカー上の証拠はありますか？

デビッド・ゴールドスタイン博士： 最も強力な証拠は心臓交感神経の神経画像診断から得られると思います。[00:02:00] 必ずしも世界中で使用されているI-123 MIBGによるものではありません。必要であれば、後で少し詳しく説明します。私がずっと前にNIHで開発し、30年以上使用してきたフルオロドパミン、[18F]フルオロドパミンPETスキャンによるものです。

最初の報告は1997年にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載され、その報告の中で、レビー小体病、パーキンソン病における純粋自律神経不全症と、非レビー小体型α-シヌクレイン病、シャイ・ドレーガー症候群（後に多系統萎縮症と呼ばれるようになった）との区別を初めて記述した。

過去30年間、私たちは死後、心臓のノルアドレナリンを調べることでそれを確認してきました。そして、レビー小体病では深刻な心臓ノルアドレナリン欠乏症があることは疑いの余地がありません。多系統萎縮症では、概してそのような欠乏症は見られません。

このバイオマーカーは病態を区別するだけでなく、死後神経化学によっても検証されました。もちろん、次に疑問が生じます。いつこれが起こるのか？これには長い時間がかかりましたが、少なくとも中枢性シヌクレイン病の身体先行型と呼ばれるものにおいては、かなり明確になっています。これについては後ほど詳しく説明します。

しかし、少なくとも身体先行型においては、心臓交感神経病変がパーキンソン病やレビー小体型認知症のような認知機能障害の発症に先行することは疑いの余地がない。フルオロドパミン心臓検査の結果は、レビー小体病ではノルアドレナリンの心臓静脈領域への流入速度が劇的に低下するが、多系統萎縮症では低下しないことが心臓カテーテル検査によっても確認された。

ですから、レビー小体病における自律神経病変は心臓選択的であると私は考えています。そして最後に、他の部位におけるα-シヌクレイン病についてはどうなのかという問題があります。皮膚生検やα-シヌクレインのシード活性、腸管や迷走神経求心路などについて議論することになるでしょうが、これらがどのように関連しているのかは依然として謎のままです。

そして、それは非常に重要な点だと思います。皮膚生検でα-シヌクレインの沈着と交感神経が認められ、腸管で行われた何らかの検査でシヌクレイン病が検出され、さらに心臓交感神経の画像検査も行われた場合、それらはどのように関連しているのでしょうか？そして、その関連性は大部分において、誰も知らないのです。

ミシェル・マタラッツォ博士: はい。すでに多くの異なる症状や測定方法について多くの情報を提供していただき、素晴らしい土台を築いていただきました。アビさん、ここで少しお話を伺いたいと思います。例えば、心血管機能障害と胃腸症状、あるいは尿路症状など、前駆期の患者群で異常がより頻繁にみられる自律神経系の特定の領域はありますか？

アビマニュ・マハジャン博士： まず、ゴールドスタイン博士がこのことについて何時間でも話してくれるのを聞けば、これ以上ないほど有意義な時間になるでしょう。もちろん、私たちの経験では、彼がNIHで開発した素晴らしいリソースを利用できるわけではありません。私がこれまで取り組んできたことの大部分は、臨床コホートを調査し、スケールベースの測定値を見て、それが患者のケアにどのように役立つかを検討することです。

私たちが使用したデータセットは、PPMI（パーキンソン病進行マーカーイニシアチブ）です。これは、ご存知のとおり、パーキンソン病の前駆症状を持つ患者に関する非常に豊富なデータソースです。もちろん、過去にも他のデータセットやコホートが存在しました。

まず最初に言っておきたいのは、この分野で初期の最も優れた論文の1つは、2013年にロン・ポスタマ教授によって発表されたもので、約9人の患者グループと良好な対照群における自律神経の特徴、自律神経症状、および起立性低血圧などのベッドサイドでの臨床測定について記述しているということです。

そして彼は、自律神経系のサブドメインごとに少なくとも1つの症状があることを指摘しました。つまり、心血管系、消化器系、生殖器系、泌尿器系、性機能などについて言えば、前駆期パーキンソン病の患者の大部分とPPMI患者において、サブドメインごとに少なくとも1つの症状があることを彼は説明しました。どこまで詳細に調べるべきか、という点で難しい問題になりますよね。

ですから、非常に感度が高く、1 つの質問を考慮したい場合は、使用されたスケールは SCOPA-AUT で、これは MDS によって検証されたスケールであり、長年にわたって使用されています。各サブセクション、各自律神経サブセクションには複数の質問があります。各サブドメインのこれらの質問のいずれかに肯定的な回答があったとしても、運動症状の発現によって定義される前駆期にあるとされる患者の [00:07:00] の何人が、少なくとも 1 つの質問に「はい」と答えるかは驚くべきことです。

ゴールドスタイン博士が述べたように、少なくとも我々が調査していた結果、つまり軽度認知障害の発症に関しては、心血管自律神経症状の負担が最も大きな影響を与えており、ハザード比は5.21とかなり高いことが分かりました。しかし、他にも影響はありました。

ミシェル・マタラッツォ博士: つまり、心血管バイオマーカーが現在最も信頼できるものだとお考えですか？それとも、消化器系や、例えば偽運動機能障害など、私たちがほとんど話題にしない他の領域を過小評価していると思いますか？

アビマニュ・マハジャン博士： それには一理あると思います。心血管自律神経機能障害に関しては、疑いなく確かなバイオマーカーが開発されてきました。そして、知識が増えれば増えるほど、自分の知識不足も明らかになるものです。ですから、他の分野でより優れたバイオマーカーが開発され、それが発見されたとしても、私は驚きません。

[00:08:00] また、私が考えている研究は NIH による PD リスク研究ですが、他のコホートもあります。前駆期パーキンソン病の話をやめて、UCL ロンドンから発表された純粋自律神経不全に関する最近の論文を見ても、これらのコホートはすべて似たような話を示しています。

つまり、心血管自律神経系の負担に注目すれば、確かに認知機能との関連性が見つかるでしょう。表現型変換、さらには生存率との関連性も見つかるでしょう。しかし、便秘、性器、尿道カテーテルの使用などは、例えばPD DLBではなくMSAへの表現型変換と関連付けられてきましたよね？

さらに詳しく調べれば、表現型変換の発生だけでなく、特定の疾患タイプへの表現型変換とのより強い相関関係が見つかると思います。

ミシェル・マタラッツォ博士: アリソンさん、特にレビー小体型認知症の前駆症状や認知機能の初期表現型に関する研究を踏まえて、あなたの見解を伺いたいと思います。自律神経症状は、レム睡眠行動障害や認知機能の変動といった他の前駆症状マーカーと比べて、感度と特異性においてどのような違いがあるのでしょうか？

アリソン・ヤーナル博士： まず、アビが先ほど話していた内容を少し振り返り、レビー小体型認知症の前駆症状に関する私たちの経験についてお話しさせてください。レビー小体型軽度認知障害についてですが、ここニューカッスルでは、数年にわたって追跡調査した詳細な表現型コホートがあり、それをアルツハイマー病の軽度認知障害や対照群と比較しました。

確かに私たちの経験から、自律神経症状はよく報告されており、それは通常の加齢と比較してより一般的でしたが、実際にはアルツハイマー型病理を伴う軽度認知障害（MCI）患者と比較してより一般的ではありませんでした。そして、アビが言うように、私たちは同じ話を売り込んでいるのです。

胃腸系および分泌系の精神運動症状はよく報告されていたが、心血管系の症状はより重篤であると報告されていた。

では、あなたが私に具体的に尋ねた点、つまり感度と特異度をどのように比較するかについてですが、これらの症状の多くは感度が高く、よく見られます。そのため、特に便秘や起立性低血圧など、前駆期DLB症例の半数以上で見られますが、他のコアマーカーと比較すると特異度ははるかに低くなっています。例えば、REM睡眠行動障害やドーパミントランスポーターイメージングの異常などです。

そして、アビが話していた研究に改めて触れておきたいのですが、あの研究はパーキンソン病の現状を決定づけるもので、炎症性腸疾患（IBD）に着目し、その患者群を長年にわたって追跡調査したもので、非常に役立っています。また、ボローニャの研究グループによる、昨年神経学誌に掲載された最新の研究もあると思います。

そして、表現型転換のハザード比を調べたところ、やはり同じような症状が見られました。つまり、神経性起立性低血圧、反応の鈍化は、表現型転換を予測する上で重要な危険因子でした。

ミシェル・マタラッツォ博士: さて、あなたの研究の中には、初期の非運動症状や進行パターンを調べた研究など、さまざまな症状が見られますが、自律神経機能障害は、認知神経精神症状と併存して現れることが多く、単独で現れることはありません。既存の枠組みでは、自律神経機能障害の重要性が過小評価されているとお考えですか？

まず、認知症の初期段階では非運動症状が優位な経過を考慮に入れていますが、それと比較すると、自律神経機能障害についてはあまり考慮されていないと思いませんか？また、アリソンさん、前駆期パーキンソン病のMDS研究基準のような枠組みについてコメントがあれば教えてください。

つまり、これらの基準には既に自律神経機能障害が含まれているわけです。しかし、特にレビー小体病のさまざまな種類や表現型を考慮すると、この基準は私たちが現在目にしている、そしてますます知りつつある症状の全容を完全に捉えていると言えるでしょうか。

アリソン・ヤーナル博士： ええ、状況は変化していると思いますし、私たちはそれをますます認識し始めていると思います。そして、もっと深く掘り下げれば、これがよく見られることが分かると思います。その一方で、これらの症状の多くは高齢者にもよく報告されており、年齢を重ねるにつれてよく見られるものだと思います。

したがって、加齢とレビー小体病の間には、このような重複が見られる。

ミシェル・マタラッツォ博士: さて、それでは診断に移りましょう。デイビッド、後でまた質問します。もちろん、皆さんも遠慮なく発言してください。自律神経機能を評価する新たな方法の中で、前駆症状の検出に最も有望なものはどれでしょうか？

デビッド・ゴールドスタイン博士： 臨床バイオマーカーと客観的な検査バイオマーカーを区別することが重要だと思います。これは非常に重要です。例えば、起立性低血圧は過小評価されていると思いますが、それは患者に症状が現れない限り神経科医が考慮しないからです。

神経内科クリニックで起立性バイタルサインを定期的に測定することは非常にまれです。ですから、症状に頼っていると、起立性低血圧の頻度を過小評価してしまうのは当然です。私はバイオマーカーの大ファンで、生理学的バイオマーカー、神経化学的バイオマーカー、神経画像バイオマーカー、微小神経画像バイオマーカーがあり、それらはすべてベン図のように重なり合っています。

生理学的側面では、特にダイバー反射や交感神経機能の指標について考えます。神経化学的側面では、カテコールアミンとその代謝物の脳脊髄液レベルについて考えます。純粋な自律神経不全を除いて、これらの状態におけるカテコールアミンとその代謝物の血漿レベルについて話すことはあまりないと思います。神経画像診断に関しては、すでにPETスキャンについて話しましたが、現実世界ではMIBG SPECTスキャンなど、心臓を調べるものがあります。そして、微小神経画像診断に関しては、皮膚生検があります。カテコールアミンに関する神経化学に加えて、もちろんシナクレインシードの問題があり、少なくとも私たちの研究では、縦断的視点研究において予測的でした。

それもまた価値のあることです。私の考えでは、バイオマーカーにはさまざまな領域があり、将来的には、感度も特異性も低い臨床観察だけに頼るのではなく、これらのさまざまなバイオマーカー領域に重点が置かれるようになることを期待しています。

ミシェル・マタラッツォ博士: さて、アビさんにお伺いする前に、何か付け加えたいことがあるのは承知していますが、バイオマーカーについてもう少し詳しくお話させてください。臨床現場でこれらのバイオマーカーをもっと日常的に使用すべきだと思いますか？また、5～10年後の臨床現場に大きな影響を与えるであろうバイオマーカーを1つか2つ挙げるとしたら、何を選びますか？

デビッド・ゴールドスタイン博士： 私はアルゴリズム的なアプローチを取ります。まず、迅速で安価で安全でありながら、十分な感度を持つものから始めます。そして、その観点から、特に周波数領域における心拍変動解析が挙げられます。

それが予測因子として見つかったものだと思います。しかし、偽陽性や偽陰性などが多く発生するため、トレードオフが生じます。その後は、シナクレインに関連する何かに移ると思います。

そして、皆さんは私が何を言っているのかお分かりだと思います。その後は、PETスキャン、脳のフルオロドパPETスキャンに行きたいと思います。可能であれば、心臓のフルオロドパPETスキャンも。つまり、安価で、簡単で、速く、安全なものから、誰がそれをするのかという話になります。

ミシェル・マタラッツォ博士: ええ、わかりました。アルゴリズムのアイデアはいいですね。とても良いアイデアです。アビについてはどう思いますか？また、バイオマーカーに関する議論に何か付け加えたいことはありますか？

アビマニュ・マハジャン博士： ゴールドスタイン博士の発言とは少し関係ないのですが、私の考えでは、非常に高度で具体的なバイオマーカーを持つことは、病態生理を理解する上で極めて重要だと思います。病態生理だけでなく、これらすべてがどのように機能するかの生理学も理解することが重要です。

同時に、ベッドサイドの利点やベッドサイドでできることを過小評価しないことには、かなりの価値があると思います。例えば、起立性血圧についても、数年前にシンシナティ大学で行われた研究で、ベッドサイドで起立性低血圧の客観的な測定値が得られた患者を対象に調査したという点に、私は完全に同意します。

そして、起立性低血圧の症状について尋ねたところ、約30%の人が自分の血圧が起立性低血圧であることに全く気づいていませんでした。重要なのは、たとえ気づいていなくても、たとえ無症状であっても、日常生活動作（ADL）の悪化や転倒のリスクは依然として高いということです。つまり、患者がそれに気づいていないからといって、影響がないということではありません。同時に、少なくとも私のクリニックでは、起立性低血圧の閾値をできるだけ低く設定するようにしています。[00:17:00] 

症状の感度は比較的低いものの、ベッドサイドで症状を把握することは非常に重要だと考えています。臨床現場で追跡調査された研究やコホートにおいて、起立性症状の負担とパーキンソン病の他の領域への影響について得られた情報の多くは、SCOPAなどの尺度に基づいています。前駆期だけでなく、認知機能障害のないパーキンソン病、確立されたパーキンソン病、さらには進行したDLB患者も含めた、病気の経過全体を通して、これらの症状について言及する必要があると思います。

つまり、これはパーキンソン病の前駆期だけでなく、病気の経過全体を通して有効であり、治療効果をもたらす可能性を秘めているということです。最後に付け加えたいのは、これらの評価尺度やアセスメントをベッドサイドで実施できることで、大規模なサンプルサイズから情報を収集することが可能になり、私たちが目にする病気の多様性の一部を説明するのに役立つということです。

これらのコホートをできる限り具体的にしようとどれだけ努力しても、かなりの異質性が残ります。そのため、ベッドサイドでの評価を行うことでサンプルサイズを増やすことができます。また、臨床試験や臨床現場での知見をより一般化することにもつながります。

ですから、自律神経機能障害を評価するこれら2つのアプローチは、並行して行う必要があると私は考えています。もちろん、両者は相互補完的な関係にあります。

ミシェル・マタラッツォ博士: さて、ここで皆さんに伺いたいのですが、非常に高価で高額な研究用バイオマーカーについてどう思われますか？そして、もっと手軽に利用できるものをベッドサイドで活用するにはどうすれば良いでしょうか？さらに一歩踏み込んで、継続的なモニタリングについて考えてみましょう。患者さんから直接遠隔で取得できるものです。アリソンさん、将来的に、診断だけでなく、患者さんが病院や研究クリニックにいなくても、患者さんの身に何が起こっているのかを理解する上で、このようなデバイスはどのような役割を果たすと思いますか？

アリソン・ヤーナル博士： ええ、私はこの考え方の大ファンで、世界はまさにこの方向に向かっていると思います。ここイギリスでは、国民保健サービス（NHS）の10年計画があり、00つの柱の19つは、病院から地域へ、病気から予防へ、在宅ケアへと移行することです。そして、私たちが今話しているこれらの指標だけでなく、睡眠、疲労、運動能力、歩行、認知機能など、他の多くの指標についても、これが私たちが目指す方向だと考えています。00日間かけて個人の環境でこれを測定することで、パーキンソン病やレビー小体型認知症に固有の変動を捉えられないようなスナップショットではなく、より正確な状態を把握できます。そして、これが私たちが目指す方向であり、私たちが向かっている方向だと強く確信しています。

また、臨床医の時間の負担を軽減できる可能性もあります。リアルタイムの患者アウトカムも得られれば、遠隔で変更を加え、患者がクリニックに来る必要がなくなるかもしれません。また、包摂性も高まります。高齢者や虚弱な患者、地方に住む人々も、大規模な大学病院の近くに住む人々と同様のケアを、臨床環境と研究環境の両方で受けられるようになります。[00:20:00]

そして、これが今後の方向性だと強く思います。おそらく、単一の指標に着目するのではなく、つまり単一変数アプローチではなく、デイビッドが議論したアルゴリズムを総合的に考慮することになるでしょう。起立性血圧、心拍変動など、おそらく多くの指標が用いられるでしょう。そして、スコアを算出し、進行が速い人、遅い人、介入が必要な人を区別できるようになるかもしれません。これが今後の進むべき道だと私は考えています。

ミシェル・マタラッツォ博士: 素晴らしい。では、次の質問は、こうしたツールをリスク層別化に活用すること、そして自律神経機能障害が、パーキンソン病やレビー小体型認知症のリスクが高い集団の中で、より進行リスクの高い個人を特定するのに役立つかどうか、という点でした。

他に何か付け加えたいことはありますか？例えば、デイビッドさん。

デビッド・ゴールドスタイン博士： PDリスク研究について触れたいと思います。なぜなら、これは複数のリスク要因を持つ人々を対象に、さまざまな種類のバイオマーカーを追加した場合の予測値がどの程度になるかを調べる、数少ない縦断的研究の1つだからです。[00:21:00] それがPDリスク研究の重要な側面であり、この研究をほぼ唯一無二のものにしているのだと思います。

リスク要因、家族歴、夢行動、嗅覚障害、起立性不耐症などに基づく予測は非常に強力です。特に組み合わせると、将来的に表現型変換の観点から予測的、予後的な結果が大幅に向上します。しかし、バイオマーカーを追加すると、本質的にはもはやリスクの問題ではなくなります。病気にかかっているのです。時間の問題です。そして、それがPDリスク研究からの主な教訓だったと思います。これらのバイオマーカーは、相対リスクを、例えば5倍から100%に変化させます。基本的にはそれだけです。将来は、すでに話したリスク要因に特に心臓バイオマーカーを追加することにあると思います。遠隔またはオンラインモニタリングを行うというアイデアを追求するという点について、もう一度言及したいと思います。

おっしゃる通り、それは本当に強力な方法です。非常に強力です。さらに付け加えるなら、持続的な血圧測定、頻繁な血圧測定、携帯型血圧計による血圧モニタリングなどです。なぜなら、多くの患者は起立性低血圧の症状を示さないものの、食後低血圧を呈することがあり、それを検出できるからです。

患者さんの起立性低血圧が一日の中でいつ最も悪化するかを把握することは非常に重要だと思います。多くの場合、朝に悪化することが多く、もし朝に悪化するのであれば、24時間体制で血管収縮剤を投与する必要はありません。

遠隔で評価できるモニタリングシステムを持つこと、それが未来の姿だと私は思います。

ミシェル・マタラッツォ博士: なるほど、バイオマーカーの大ファンが3人もいるんですね。素晴らしいです。そして、デイビッドさんが血圧について言及されていたように、この情報が実際の患者さんにとってどれほど役立つかという最後のメッセージも、本当に心に留めておくべき点だと思います。

さて、この話をしたところで、病態生理について少しお話ししたいと思います。アビさん、もしよろしければ、この点についてご意見をいただけますか？疾患の前駆期における自律神経機能障害は、レビー小体病の根本的な病態生理について、どのようなことを教えてくれるのでしょうか？

もちろん、お好きなことを何でも話していただいて構いません。ただ、私たちはすでに「身体優先、脳優先」という議論に触れてきました。これについてどう思われますか？

アビマニュ・マハジャン博士： 大胆な憶測をする権利がある限り、私たちが知っていることに基づいて憶測することができます。しかし、ヤーナル博士が先ほど述べたことについて、一言だけ簡単にコメントさせてください。NHSがこれらを組み込む10年計画を持っていると彼女が述べたとき、私は2%ほど羨ましく思わずにはいられませんでした。なぜなら、私たちのセンターでは現在、携帯型血圧計の使用に関する研究プログラムを実施しているからです。そして最近、私たちの患者2人が血圧計を紛失してしまい、6,000ドルの損失が発生しました。そして私はまだ、それが研究予算から捻出されることを期待しています。ですから、私たちがまさに私が述べたすべての理由から、それを実現しようとしているのです。しかし、それは政府資金ではなく、助成金から捻出されなければなりません。

さて、その件について少し愚痴をこぼしましたが、ご質問にお答えします。前駆症状期ではないにしても、パーキンソン病やレビー小体型認知症の初期段階においては、根本的な病態生理について、いくつかの妥当な証拠があると思います。

これらのうちのいくつかは、まず第一に、心血管自律神経機能障害と認知に関するものです。私が言及する上で最も容易なのは、脳の自動調節機能とその障害だと思います。ライマンス博士が最近、Movement Disorders誌にこの件について発表したことは知っていますが、神経性起立性低血圧の患者において、末梢血圧の変動と脳血流の間に直接的な相関関係があることを示した非常に優れたシステマティックレビューとメタアナリシスがありました。実際には、用量反応性もあるため、因果関係も示されました。つまり、血圧が変動すると脳血流も変動する可能性があり、それが私たちが見る認知症状の一部を説明できるのです。

先日MDCP誌に掲載した症例シリーズでは、4人の患者において、介護者が認知機能の変動を報告する1時間以内に血圧の低下が見られました。これがその一因です。もちろん、青斑核はかなり長い間注目されてきたテーマであり、最近ますます重要性を増しているように思います。

ノルアドレナリンの放出によって、自律神経機能だけでなく、注意にも影響を与える可能性があります。ちなみに、これはレビー小体病に特有のものではないかもしれませんが、レビー小体病では間違いなくコリン作動系が関与しており、ヤーナル博士がコリン作動性駆動の喪失について発表していることは知っています。中枢性か末梢性かを問わず、αシヌクレインの沈着の問題は常に混在しており、その関連性が完全に調査されたとは確信していません。そして、間違いなく調査する必要があると思います。そしてもちろん、交感神経脱神経もありますよね？これは、ゴールドスタイン博士が早い段階で取り上げていました。

これは網羅的なリストではありません。これらのうちいくつか、あるいはすべてが病態生理に関与している可能性があります。また、これらのうちどれが関与しているかの組み合わせは、疾患の種類や患者の種類によって異なる可能性が高いです。ですから、個々の患者に効果的な治療法について実際に議論するためには、これらすべてを理解する必要があると思います。

ミシェル・マタラッツォ博士: はい。アリソンとデイビッド、あなたたちのことはアビが回答の中で引用しています。何か付け加えたいことがあれば教えてください。

デビッド・ゴールドスタイン博士： さて、病態生理学に関して、これまで真に解明されていない根本的な疑問が2つあります。1つ目は、カテコールアミン欠乏の原因は何なのかということです。被殻のドーパミン欠乏は98%にも達するほど深刻です。他の神経伝達物質は関与していますが、もちろん他の伝達物質も関与しているものの、98%もの欠乏はあり得ません。一体何が原因なのでしょうか？

ドーパミン神経終末ではさまざまな反応が起こります。そのうちどれがおかしくなっているのでしょうか？その結果、欠乏の程度が[00:27:00]なります。2つ目の質問は、カテコールアミン欠乏症とレビー小体、あるいはより現代的な用語で言えばαシヌクレイン病を結びつけるものは何かということです。

なぜそうなるのか？それは1世紀以上前にトレティアコフによって既に説明されていた。彼が命名したレビー小体と、現在ではドーパミン欠乏症と呼ばれる神経化学的な問題である黒質脱色素症との関連性である。

その長さの根拠は何ですか？それが2つの疑問です。私には答えがあります。しかし、今はすべて概念の問題です。明確なデータの問題ではありません。もし明確なデータがあれば、私はあちこちで賞をもらっているでしょう。これは単なるアイデアにすぎません。

カテコールアミン欠乏症の原因は主にカテコールアミンを小胞に貯蔵できないこと、つまり小胞貯蔵障害であると考えられています。[00:28:00] これは、神経脱落が起こる前の早い段階で起こると私は考えています。私はこれを「病気だが死んではいない現象」と呼んでいます。

では、この欠乏症とαシヌクレインを結びつけるものは何でしょうか？

それは、カテコールアミンの代謝産物であるアルデヒド、つまりカテコールアルデヒドに由来するものだと思います。ドーパミンのアルデヒドはDOPALと呼ばれています。DOPALは自然酸化されると、タンパク質の様々な形態を非常に強力にオリゴマー化させ、αシヌクレインを凝集させます。これが関連性だと思います。

レビー小体病は厳密にはα-シヌクレイン病ではありません。α-シヌクレインがDOPALなどのカテコールアミン代謝産物と結合する疾患です。そして、多くの前臨床的証拠などが存在します。パーキンソン病では、死後、被殻においてドーパミンと比較してDOPALが蓄積されます。

しかし、懐疑論者を本当に納得させるには、そのつながりを妨害する研究を行い、そうすることで病気を発症しないことを示す必要があるでしょう。しかし、それはまだ起きていません。

ミシェル・マタラッツォ博士: また、そもそもなぜそのようなことが起こったのか、という疑問も残る。

デビッド・ゴールドスタイン博士： ドーパルは常に生成されています。ドーパミンも常に生成されています。そのため、自己毒素と考えられています。環境要因によるものではありませんし、遺伝的なものでもありません。これは生命活動の一部であり、常に起こっていることです。

人によっては、例えば生まれつきアルデヒド脱水素酵素に問題があったり、アルデヒド脱水素酵素の活性を阻害する農薬に曝露されたりして、アルデヒドを解毒できない場合、それが恒常性に対する継続的な挑戦となり、病気のプロセスへと発展するのです。

これは全て理論上の話だが、病態生理学については私の考えはこうだ。

ミシェル・マタラッツォ博士: [00:30:00] 素晴らしい。アリソン、治療上の意味について話す前に、病態生理学について何か付け加えたいことはありますか？ 

アリソン・ヤーナル博士： ええ、私はただこれらの議論や、それらすべてを聞くのが楽しかったんです。

パーキンソン病、レビー小体病、DLBといった疾患は、いずれも非常に多様性に富んでおり、おそらく様々な神経伝達物質の相対的な欠乏がその多様性の一因となっているのだと思います。

そして次の質問に移ると、これは治療上の意義を示唆していると思います。つまり、将来、このようなバイオマーカーが存在する理想的な世界では、患者がクリニックに来院した際に、様々な神経伝達物質が欠乏しているかどうか、どのような自律神経症状があり、それが治療法や治療選択肢を決定づける可能性があるかを判断できるようになるかもしれません。さらに、自律神経系の前駆症状が疾患の前駆期について何を教えてくれるか、リスクやリスク層別化についての手がかりも得られると思います。そして、それは臨床試験に誰を参加させるかを判断する上で役立つでしょう。

そして[00:31:00]おそらく究極の臨床試験は、前駆症状から顕性DLBやPDへの表現型転換を防ぐものになるでしょう。自律神経疾患のこれらの臨床的特徴やバイオマーカーを特定することで、どの臨床試験に誰が参加するかを決定するのに役立つかもしれません。

ミシェル・マタラッツォ博士: では、自律神経機能障害のマーカーを用いて臨床試験を充実させ、現在非常に広く用いられている精密医療という概念、つまり適切な患者に適切な治療法を見つけるという概念の実現に向けて、私たちを支援していくということです。 

アリソン・ヤーナル博士： 正しい。 うん。

アビマニュ・マハジャン博士： それについて一点付け加えてもよろしいでしょうか？

ミシェル・マタラッツォ博士: もちろんだよ、アビ。

アビマニュ・マハジャン博士： ええ、臨床試験を充実させることは間違いなく正しい方向性だと思いますが、自律神経機能障害が早期に表現型変換までの時間が短縮され、罹患率が高くなり、生存率が低下し、おそらく認知リスクも高まることが分かっている今、自律神経負荷をアウトカムとして使用していないとしても、自律神経負荷を臨床試験の充実に使用していないとしても、臨床試験でサンプルを層別化することは非常に重要だと思います。なぜなら、進行速度などに関して私たちが規範的データと考えているものは、自律神経機能障害のある人にとっては大きく異なるからです。

そして、これは用量反応関係です。例えば、純粋自律神経不全症の場合、今年初めにUCLから発表された10年間の観察コホート研究では、281人の患者が対象となりました。これは小規模なコホートではありません。起立性低血圧の重症度は、死亡率、生存率、および進行速度に対するリスク因子の1つでした。

ですから、これらの要因を考慮に入れて、これらの研究に参加した平均的な患者におけるいわゆる「正常」または「規範的」なデータとは何かを理解することが重要です。これは理解しておくべき重要な点だと思います。

そうでなければ、例えば疾患修飾を理解するために、グラフを比較して時間 [00:33:00] を見て空欄を埋めることが多いですよね？そして、それが自律神経系の負担の存在によって変化するのであれば、それを考慮に入れる必要があると思います。

ミシェル・マタラッツォ博士: ですから、これらのマーカーの予測値に関する知識を活用し、臨床試験の結果分析に組み込むというのは、非常に興味深いことだと思います。どうもありがとうございました。とても興味深く素晴らしいお話ができましたので、心から感謝申し上げます。

最後に、皆さんに同じ質問を一つだけさせてください。まずはデイビッドさんから。今後5～10年で、この分野における最優先の研究課題は何だとお考えですか？

デビッド・ゴールドスタイン博士： 前臨床バイオマーカーの特定。

コンセプトは、前駆症状が出ている場合でも、すでに非常に広範囲な損傷が生じているということです。認知機能障害や、診断に至らないパーキンソン症候群などが発症した場合などです。将来への希望は、症状が出る前に病気のプロセスを特定することだと思います。そして、目標は症状のある病気の期間を長引かせることではありません。その逆です。目標は症状のある病気の発症を遅らせることです。誰もがいつかは死ぬのです。

しかし、もし一定の寿命の中で健康寿命を延ばすことができれば、それが社会的な目標となるだろう。 

ミシェル・マタラッツォ博士: 完璧です。ありがとうございます。さて、アリソンさん、今後5年から10年で、この分野におけるあなたの最優先の研究テーマは何ですか？

アリソン・ヤーナル博士： 治療が困難なこれらの自律神経症状の管理は重要だと考えています。現状のエビデンスに基づくと、これらの症状は比較的重篤なものであり、生活の質を著しく低下させる場合が多いです。ですから、それが私の最優先の研究課題となるでしょう。

ミシェル・マタラッツォ博士: 素晴らしいね、アビ。

アビマニュ・マハジャン博士： 私にとって、今後 5 年から 10 年の間に、クリニックに来るすべての α-シヌクレイン病患者について、それが前駆期患者であろうと、早期 PD であろうと、後期 DLB であろうと、自律神経系の負担を適切に把握し、それらの症状を治療することができれば、それらの症状の影響だけでなく、将来関連する症状を予防するという、これは夢物語ですが、それが私にとっての最優先事項だと思います。具体的には、認知障害については、認知障害に対処するための手段が十分に揃っていないと思います。

そして、自律神経系の負担、特に心血管系の自律神経系の負担は、まさにそうした問題の一つだと思います。それは私たちの目の前にあります。認知機能の改善に実際に繋がる介入策を、より効果的に実証していく必要があります。相関研究から推測できることを除けば、私にとってそれが最も重要な課題です。

ミシェル・マタラッツォ博士: 本当に興味深い議論でした。それでは、お三方に感謝申し上げます。デビッドさん、アビさん、アリソンさん、本日はご参加いただきありがとうございました。

アリソン・ヤーナル博士： 私を持ってくれてありがとう。

デビッド・ゴールドスタイン博士： 喜んで。

ミシェル・マタラッツォ博士: そしてもちろん、このエピソードの制作にご協力いただいたセフィラ・ライマン氏とMDS科学問題委員会[00:36:00]にも感謝申し上げます。なお、この議論はMDSウェブサイトのブログ記事としても公開され、セフィラ氏が編集・監修を担当します。

今回のエピソードを楽しんでいただけたなら、MDSポッドキャストの購読もお忘れなく。ご視聴いただきありがとうございました。