ERNA：DBSプログラミングを自動化するための新しい神経生理学的バイオマーカー

彼女はオーストラリアのメルボルン大学フローリー神経科学科の神経内科医であり、博士課程の学生です。ようこそ、長尾先生。 

長尾佳苗博士：お招きいただきありがとうございます。

ミトラ・アフシャリ博士：本日はお越しいただき大変嬉しく思います。本日は、博士が最近発表された「パーキンソン病における誘発共鳴神経活動（ERNA）を用いた視床下核深部脳刺激プログラミングの自動化」という論文についてお話を伺いたいと思います。

そしてこれはつい先日の4月に「Movement Disorder」誌に掲載されたもので、この研究の主任研究員はあなたの博士課程指導教官であるウェズリー・テヴァタサン氏です​​。それでは長尾先生、まずはご自身の経歴と最近の研究について少しお話いただけますか？

長尾佳苗医師：私は現在オーストラリアのメルボルンで神経内科医として勤務しており、博士課程に在籍しています。私の研究は主に、この潜在的な新しいバイオマーカーであるERNA、つまり誘発共鳴神経活動をどのように応用できるかを探求し、DBSのプログラミングを改善し、将来的にはリードの配置にも役立てることを目指しています。

ミトラ・アフシャリ博士：それは素晴らしいですね。長尾博士、神経調節の世界ではベータ波振動についてよく話題になっています。ベータ波とは13～30ヘルツの振動のことです。ベータ帯域局所電場電位、ベータパワーとも呼ばれます。ベータパワーは、パーキンソン病における運動緩慢や基礎疾患の神経生理学的指標です。

[00:02:00] 実際、ベータ波パワーは、現在市販されているクローズドループDBSシステムの基盤となっており、機能障害が発生したときにリアルタイムで感知し、その機能障害が発生したときだけリアルタイムで刺激することができます。しかし、リアルタイムのクローズドループ刺激に加えて、あなたが研究しているこれらの神経生理学的マーカーは、あなたが示唆したようにDBSプロセスを効率化し、リード線に沿って多くの選択肢があるため、プログラマーが患者を刺激するのに最適な場所を判断するのに役立ちます。少なくとも米国では、最大16個の接点があり、方向性も持つリード線の使用にようやく慣れてきたところです。そして、あなたが論文で述べたように、従来の臨床医によるプログラミングは、ほとんどが経験則に基づいています。ですから、もう少し客観的なものがあれば良いと思いませんか？

長尾先生、発表された論文を詳しく見ていく前に、まず最初にお伺いしたいのは、ERNAについてもう少し詳しく教えていただけますか？また、PDにおける神経調節の神経生理学的マーカーとして、ベータ波パワーと比較してどのような利点があるのでしょうか？

長尾佳苗博士：はい。ERNAは、STNやGPiなどの脳の特定領域に刺激を与えることで誘発される、振幅の大きな神経信号です。振動波形なので正弦波のように見えますが、バースト刺激を与えて刺激を止めると、時間とともに減衰します。ERNAの神経生物学的メカニズムを研究しているグループがいくつかあります。

しかし、これはパーキンソン病やジストニアなどの他の疾患に関与するネットワークの活動を反映している可能性があるという理解があります。そのため、計算モデルやラットモデルを使用する他のグループは、これはおそらくSTNとGPe間の相互活動を反映している可能性があると提案しています。

また、他の研究グループは、皮質がハイパーダイレクト経路を介してSTNをより活性化させている可能性を指摘しています。これまでにも、ERNAがプログラミングの優れたバイオマーカーとなる可能性を示唆する有望な研究が数多く行われてきました。そのため、ERNAの振幅は背側STNで最も大きいようです。

また、無方向性リードを使用する場合、ERNA振幅が最大となる場所と、臨床医が最適なプログラミング接点として選択した場所との間に相関関係があることを示した研究があります。さらに、ERNA振幅が最大となる接点は、臨床的に患者に最も大きな臨床的利益をもたらした接点と同じでした。しかし、これらは前向き研究ではありませんでした。しかし、ERNAは背外側に局在し、ベータパワーと正の相関があることはわかっています。そして、局所電場電位よりも優れている可能性があるのは、振幅の大きさだと思います。つまり、数百マイクロボルトであり、信号対雑音比がはるかに優れているということです。

例えば全身麻酔によって減衰するものの、その振幅が大きいため、麻酔の影響に対して比較的耐性があり、比較的容易に記録することができます。また、全身麻酔下でも、リード線全体にわたるERNAの空間分布、つまり各電極における相対振幅は維持されることが分かりました。

それは本当に役立ちますね。そして、良い点は、手術中に迅速に記録できることだと思います。これは、手術の流れへの影響を最小限に抑えたい場合に非常に重要です。

ミトラ・アフシャリ博士：その通りです。要約すると、ERNAは刺激によって誘発され、ERNAは全身麻酔が使用される睡眠中のDBS手術において特に重要になる可能性があり、そして、これらは患者が好むタイプの手術ですよね？論理的に考えて。そして、あなたの説明の中で、2022年にあなたのグループが発表した研究では、ベータ波とERNAの両方を術中に記録し、ベータ波、ERNA、解剖学的構造の3つのうちどれが、PDを伴うSTN DBSを受けた47人の患者において、最終的に慢性刺激のために選択された電極を最もよく予測できるかを調べた、とありました。

ご指摘のとおり、この研究は遡及的な研究でした。そして、その3つのうち、ERNAが80%、解剖学的構造が67%、βが50%という結果が出ました。つまり、この以前の発見が、次のステップ、そして今日議論している研究のきっかけとなったようですね。

長尾佳苗医師：はい、その通りです。あの研究は非方向性リードのコホートで行われましたが、現在では複数の独立した電流制御を備えた素晴らしい方向性リードが存在します。そのため、電流をより高い空間分解能で分割することが可能です。ERNAは振幅が大きいため、電流を分割する方法の空間分解能を提供できる可能性があり、これがERNAの役割だと考えています。これは、非常に小さい局所電場電位よりもはるかに容易です。つまり、ERNAが優れているとか、局所電場電位に取って代わるなどと言っているわけではありません。DBSプログラミングのためのツールとして、特に患者にとって非常に大変な初期DBSプログラミング期間の効率を向上させるなど、別の側面で役立つ可能性のあるツールを検討しているのです。

ミトラ・アフシャリ博士：その通りです。それは物事を正しく理解するのに役立ちます。長尾博士、今日議論しているこの研究では、まず術中ERNAを使用してSTN DBSのプログラミング構成を生成できるかどうかを確認すること、そして次に、その構成が、専門家が臨床で行う従来の臨床プログラミングや画像誘導プログラミングとどのように比較されるかを確認することが目的でした。

それでは、私が理解している研究方法を要約します。もちろん、私の理解が間違っている点や、見落としている点があればご指摘ください。この研究は、STN DBS PD患者12名を対象に行われました。これらの患者は、メルボルンの3つの施設で募集されました。

すべての患者には同じ脳神経外科医がインプラント手術を行いました。手術は、定位フレームベースおよびMER誘導手術の標準的なワークフローに従って実施されました。一部の手術は全身麻酔下で行われ、一部は覚醒下で行われました。8接点のBoston Scientific Cartesiaリードが使用され、中央の2つの層はセグメント化されたリードで、システムは複数の独立した電流制御（MICC）で動作し、あなたが話していた分割が可能になります。

背外側視床下核を標的とし、リードが個々のスイートスポットからどれだけ離れているかを系統的に分析した結果、リードは推定スイートスポットから1.2ミリメートル以内に適切に配置されていることが確認されました。画像誘導プログラミングはBrainLabを使用するGuide XTで行われ、DBS埋め込み後約4～6か月後に、最も影響を受けている半身の片側から3つの異なるプログラミングパラダイムによるプログラミング結果を調べました。

すべて正しいですか？

長尾佳苗医師：その通りです。そして、おっしゃる通り、これらの患者さんは適切な位置にいたことが鍵だと思います。解剖学的にだけでなく、術後4ヶ月の時点で、投薬なしの刺激スコア[00:10:00]が術前の投薬ありのスコアとほぼ一致していました。つまり、良好な結果だったということです。

それを考慮する必要がある。

ミトラ・アフシャリ博士：それは良い指摘ですね。3つの異なるグループを比較した運動機能の結果については承知していますが、主任研究者であるあなたご自身の言葉で、この研究結果をお聞かせいただければ幸いです。視聴者の皆様もきっと喜んでくださると思います。

長尾佳苗医師：はい。私たちがやったことは、これらの患者さんは臨床医によって標準治療に従ってプログラムされていたということです。つまり、比較対象として最適化された臨床医プログラムがあり、ご指摘のとおり、GuideXTで生成された、あるいはGuideXTでガイドされたプログラムも比較対象としてありました。しかし、これらの患者さんは術後4～6ヶ月後に急性期評価を受けました。

そこで、ある日、これら 3 つのプログラムを比較したのですが、これは 4 ～ 5 時間かかるかなり骨の折れるセッションでした。刺激を洗い流した後、プログラムは順序の影響による交絡を最小限に抑えるために、間に洗い流しを挟んでバランスのとれた順序で適用されました。私たちが興味を持ったのは、その日の刺激オフ時のスコアと各プログラムの DBS MDS-UPDRS III 半身スコアを比較し、その改善率も調べたことです。そして、非常に喜ばしいことに、まず第一に、3 つのプログラムすべてが刺激オフ時よりも刺激オン時の方がパフォーマンスが優れており、これは常に安心できることです。しかし、刺激オン時の ERNA プログラムのスコアは臨床医と画像診断と似ており、約 76% の改善率は、臨床医プログラムの 69% と画像診断の 82% と同程度でした。

また、術前のレボドパ反応がどの程度異なる可能性があるかも考慮に入れたいと考えていました。なぜなら、それは重要だからです。そこで、運動反応比を計算しました。これは基本的に、MDS-UPDRS [00:12:00] III の改善率を術前のレボドパ反応と比較したものです。つまり、比率が 1 以上であれば、基本的にレボドパ反応と同等かそれ以上であり、良好な結果を意味します。ここでも、ERNA は良好な結果を示し、運動反応比は 1 であり、i-imaging guide (1.1) や clinician (0.9) と差はありませんでした。重要なのは、それが許容できるプログラムであることを確認したかったことであり、副作用の閾値は、やはり非常に似ていました。また、治療プラトーも同様でした。この治療プラトーは、一部の人が治療閾値として理解しているものとは少し異なります。治療閾値は、多くの場合、人々が有意な臨床的利益を得始める最小電流です。しかし、この治療閾値は、患者がMDS-UPDRS IIIスコアの最低値または最高値を記録し、そのスコアで安定していた現在の状況に近い。

つまり、これらの数値は、一般的な治療閾値として予想される値よりも少し高いように見えます。しかし重要なのは、これらが非常に似通っていたということです。

ミトラ・アフシャリ博士：つまり、要約すると、ERNAはプログラミングにおける優れた予測パラダイムであることがわかったということですね。

長尾佳苗医師：はい。さらに、ERNAを用いたプログラミングと臨床医や画像診断によるプログラミングとの間に、系統的な違いがあるかどうかを比較したいと考えました。そこで、これらの各プログラムを、電流が分割された位置の加重中間点として表現しました。

興味深いことに、ERNAプログラムは画像誘導プログラムよりも約1ミリメートル、臨床医誘導プログラムよりも約0.8ミリメートル腹側を刺激しているように見えました。

ミトラ・アフシャリ博士：それを読みました。とても興味がありました。ERNAは平均して腹側に約1ミリメートル、後方に約0.3ミリメートルあるということですね。それで合っていますか？臨床プログラミングパラダイムについて。

長尾佳苗医師：はい、すみません。先ほど言い間違えました。臨床値より1ミリメートル大きかったのです。

ミトラ・アフシャリ博士：ご心配なく。そして、それを共通点として発見されたのですね。それは本当に興味深い。何か理由があるのか​​もしれません。それについてどう思われますか？あなたの仮説は何ですか？

長尾佳苗医師：これは非常に興味深い発見だと思います。なぜなら、ERNAが従来臨床上のホットスポットと考えられてきた場所とは異なる場所に局在している可能性を示唆しているからです。そして、それは特定の経路や特定の線維との近接性によるものなのでしょうか？それはまだ明らかではありません。

私たちはそれをさらに詳しく調べるためにDTIマッピングは行いませんでしたが、それは興味深い研究分野となるでしょう。確かに、他のグループからも同様の指摘があります。例えば、あるグループはERNAのホットスポットを特定しましたが、それはもう少し腹側で、視床下核の連合野と運動野の境界に近い位置にありました。

これは興味深い点を提起しています。しかし、私たちが発見した腹側バイアスの可能性は、ERNAの記録方法によるものである可能性を完全に否定できないという点で、私たちは限界があると思います。したがって、記録プロトコルに、これを引き起こす可能性のある交絡因子があるかどうかを検討する必要があります。

ミトラ・アフシャリ博士：承知いたしました。DTIを組み込む可能性についてお話いただいたのは非常に興味深いですね。次のステップとして、それは確かにあり得ると思います。長尾博士の論文には、参加者の1人についてERNAを用いた電流分画の例を示す図が掲載されています。この図を見ると、かなりの量の分画が見られます。

要約すると、セグメント化されたコンタクトの 1 つに 22% の刺激があります。隣接するコンタクトには 8% の刺激があり、そのすぐ上にはコンタクトに 52% の刺激があり、隣接するセグメント化されたコンタクトには 18% の刺激があります。3 つのプログラミング パラダイムのそれぞれで 12 人の患者の最終的な刺激振幅の表はありませんが、臨床プログラミングを実行したときに、12 人の患者のうち 1 人に対してのみ方向性刺激が選択されたと [00:16:00] に言及されています。これは、患者の臨床プログラミング設定のほぼすべてが全方向性刺激を提供したのに対し、ERNA プログラミング設定では 9 人の患者が方向性刺激であり、画像誘導プログラミング設定では 9 人の患者が方向性刺激であったことを意味します。

これは私にとって非常に興味深い点でした。そこで質問なのですが、これら3つのプログラミングパラダイム間で刺激による運動結果に違いがない場合、複雑な分割刺激による高解像度での刺激は必ずしも重要ではなく、重要なのは単に良好な背外側視床下核を刺激することであり、これらの結果は非常に適切に埋め込まれたリードを反映している可能性があるのではないでしょうか？

あなたはそれについてどう思いますか？

長尾佳苗博士：それは良い指摘だと思います。私たちの研究対象集団では、リードの位置が適切だったという事実にも繋がります。それは私たちの研究対象集団にとっては素晴らしいことですが、同時に、これらの結果の一般化可能性を制限する要因にもなります。方向性、その重要性、そして方向性の解像度がどの程度重要なのかという点については、まだ分かっていないと思います。

確かに、Illuminaのような画像誘導型の新しいソフトウェアは、非常に複雑な分割照射や組み合わせを提供しますが、臨床的にどれほどの違いがあるのでしょうか？まだよくわかりません。しかし興味深いことに、結果を調べたところ、刺激部位が比較的似ていたにもかかわらず、画像誘導型ソフトウェアは臨床医によるプログラミングよりも優れたパフォーマンスを示しました。[00:18:00] 

つまり、これらの主な違いは方向性だったため、適切な位置にある集団内でも依然として重要である可能性が出てくる。しかし確かに、我々の集団規模は非常に小さい。適切な位置にあるリードがある。

理想的な刺激部位からより大きくずれた、より大規模な集団を対象に研究を拡大し、方向性がここで見られない程度の効果をもたらすかどうかを確認する必要があります。しかし、もう一つの限界は、片側半身のみを対象とし、最も影響を受けている半身の改善を評価した点でしょう。

それにも限界がある。

ミトラ・アフシャリ博士：ですから、今後、ここで実施できる研究はたくさんありますよね？つまり、被験者群を拡大したり、両側で実験したり、慢性刺激を調べたり、ERNAが時間とともに変化するかどうかを調べたりできるということです。ですから、私はそれらすべてが実施される可能性があると考えています。[00:19:00] 先ほどお話しいただいたもう 1 つの重要な発見は、ERNA 構成を使用してプログラムされた患者と、ERNA が覚醒状態で取得されたか全身麻酔下で取得されたかに関わらず、運動 UPDRS の改善率に違いがなかったということです。

 つまり、ERNAの予測は、覚醒時でも睡眠時でも正確だったということですね。では、これはどのような意味を持つのでしょうか？先ほどの議論で述べられた点を改めて強調するとすれば、ベータパワーとはどのように異なるのでしょうか？

長尾佳苗医師： ERNAの重要な利点の1つは、全身麻酔下でも非常に安定して使用できる点だと思います。施設によって手術方法は異なりますが、より多くの患者にこの治療法を提供したいと考えています。DBSを受けるすべての患者にとって良好な結果が得られるようにしたいのです。意識のある患者だけに限定したくはありません。

つまり、全身麻酔下でも影響がないという事実は、ERNAの非常に大きな潜在的利点です。

ミトラ・アフシャリ医師：その通りです。それは本当に重要な点だと思います。最近は、患者への植込み方法の多様性が非常に大きいからです。ですから、複数の施設でERNAを使用する可能性もあるでしょう。それから、長尾先生、これが最後の質問になりますが、ご説明いただけますか？かなり難しい質問をしてしまいましたが、手術室でのERNA記録がリード1本あたりわずか45秒で済むという事実には、どのような実用的な意味があるのでしょうか？先ほどもおっしゃっていましたが、これもERNAの実用的な利点の一つだと思います。

長尾佳苗医師：ええ。つまり、ERNAがいかに手術のワークフローにシームレスに統合できるかを示しているのです。念のため申し上げますが、DBSリード自体から記録されるため、記録のために別の電極を追加する必要はありません。そのため、手術のリスクや手術時間への影響は最小限で済み、手術後に解釈することができます。

そして先ほども述べたように、信号の振幅を見るだけで非常に客観的に評価できます。ですから、これはもう一つの大きな利点だと思います。なぜなら、ERNAがバイオマーカーとしてどれほど優れているかを知るだけでなく、臨床的に有用であるためには実用的でなければならないからです。

ミトラ・アフシャリ医師：素晴らしいですね。長尾先生、ありがとうございました。本当に有意義な議論でした。かなり複雑なテーマでしたが、ポッドキャストで伝えるのは少し難しいものの、先生はすべてをとても分かりやすく説明してくださいました。先生と先生のグループが、最終的にすべての患者さんのDBS治療を改善し、医療提供者にとってもプロセスを効率化するために行っている活動に感謝いたします。先生と素晴らしいグループの今後のご活躍を心から楽しみにしています。本日はポッドキャストにご参加いただき、ありがとうございました。さようなら。

長尾佳苗博士：ありがとうございます。[00:22:00] [00:23:00]