頸部ジストニアに対するダキシボツリヌムトキシンA

ラックスマン・バルー教授：お招きいただきありがとうございます。

トッド・グロス博士：はい、お招きいただきありがとうございます。

サラ・シェーファー博士：では、まず少し背景をご説明しましょう。あなたの研究では、頸部ジストニアの治療に用いられる比較的新しいボツリヌス毒素、ダキシボツリヌムトキシンA、略してDAXI、またはDaxxifyについて調べました。ボトックス、ゼオミン、バイオブロック、ディスポートなど、運動障害の治療に日常的に使用されているボツリヌス毒素は他に4種類あります。

バフルー先生、まず、頸部ジストニアに対する化学的除神経療法の満たされていないニーズについてご説明いただけますか？

ラクスマン・バフルー医師：その通りです。現在、市場には複数のボツリヌス毒素製剤が出回っていますが、それぞれ使用期限は12週間となっています。

12週間未満で注射することはできません。12週間経過後でも、いわゆるヨーヨー効果を示す人がおり、文献によっては、最大80%の人が注射を受けてから数週間後に効果を実感するまでにタイムラグが生じます。また、12週間経過前には効果が薄れ、多くの人が経験しているように、12週間以内であっても8～10週間効果が持続します。

ダキシボツリヌムトキシンは、より長い持続時間の効果をもたらすことで満たされていないニーズを解消します。この記事で、そしてできればこのポッドキャスト全体を通して、そのことについてお話しします。 

サラ・シェーファー博士：ええ。では、グロス博士、次の質問でこの点について少し掘り下げていただけますか？DAXIは、現在使用されている他のボツリヌス毒素と化学的にどのような点で類似していて、どのような点で異なっているのでしょうか？

トッド・グロス博士：ええ。ここには3つの成分があります。まず、Daxxifyは、補助タンパク質を含まない150キロダルトンの神経毒分子を使用して処方されています。頸部ジストニアでの使用が承認されているボツリヌス毒素には、さまざまな種類があります。150キロダルトンのものもあれば、最大で通常500キロダルトンのもの、900キロダルトンのものもあります。

 150を超えると、補助タンパク質の含有が見られます。次に、Daxxifyは安定化に使用される正電荷を帯びた独自のペプチドで配合されています。論文で説明したように、このペプチドはコア神経毒素に静電的に結合します。これにより、神経細胞表面への毒素の結合が強化され、用量依存的にSNAP 25の切断が増加することが示されています。

そして最後に、Daxxifyは他の承認済みボットとは異なり、製剤にヒト血清アルブミンを使用していません。HSAを排除することで、製造工程でHSAを使用することに伴うウイルス感染のリスクを回避できます。また、室温で保存可能な安定した製品となります。

サラ・シェーファー博士：なるほど、興味深いですね。つまり、例えばエホバの証人のように、他のボツリヌス毒素を使用できない、あるいは宗教上の理由で人体由来の物質を注射されることに抵抗があるという人にとって、それは選択肢の一つになるということですね？

トッド・グロス博士：その通りです。

サラ・シェーファー博士： 2023年、ダクシファイは、臨床試験で有効性と、バフルー博士が言及された他の毒素の持続期間と比較して長期的な効果が実証された後、米国FDAによって頸部ジストニアの治療薬として承認されました。[00:04:00] FDAの承認につながった以前の試験について簡単に触れていただけますか？また、承認につながったプロトコルと発見について簡単に概要を説明して、あなたの論文の背景について教えていただけますか？

ラックスマン・バフルー博士：その通りです。承認につながった第3相臨床試験が2つありました。1つ目はASPEN-1です。

これは無作為化プラセボ対照試験で、単回注射による追跡調査を最長約36週間行い、投与量は基本的にプラセボ、ダキシボツリヌムトキシン125単位、250単位でした。そして基本的に、その効果は両方の投与量におけるプラセボに対する有効性を確認することでした。もちろん、興味深いことに、両方の投与量で有効性が示され、失語症や筋力低下といった副作用は比較的少なく、その後、被験者を約1年間追跡する非盲検延長試験が行われました。

その後、投与量を約300単位まで漸増しましたが、安全性に関するデータは、ASPEN-1で確認されたものと同様に、再び確認されました。これら2つの研究が承認につながりました。もちろん、FDAのラベルでは、最大投与量はプラセボ対照試験に基づく250単位であり、非盲検の300単位ではありません。

サラ・シェーファー博士：ええ、それについては後ほど少しお話ししましょう。先ほど、米国FDAとその承認についてお話ししましたが、グロス博士、現状における米国以外でのDaxxifyの使用と承認状況についてお聞かせいただけますか？

トッド・グロス医師：確かに。そして、おっしゃる通り、ダクシファイは米国では2つの適応症で承認されています。

本剤は、2022年に皮膚科領域における眉間皺の治療薬として、2023年には頸部ジストニアの治療薬として承認されました。その後、2024年には中国で、また2024年にはオーストラリアでも、これらの適応症の両方について承認されています。

サラ・シェーファー博士：バフルー博士、どのように研究を進め、どのような結果が得られたのですか？

ラックスマン・バフルー博士：つまり、プレビュー体験プログラムは、基本的に、第3相臨床試験という重要な治験の場以外で、個人が実際の使用経験を積むための方法だったのです。

16の診療所[00:06:00]が、ボツリヌス毒素の使用経験に基づき、運動障害治療の専門施設として選定されました。合計234名の患者が登録され、最大3サイクルまで治療を受けました。全員が3サイクルまで治療を受けたわけではありませんが、3サイクルは実施されました。そしてもちろん、主な目的は、治療効果が薄れてしまうという問題を抱えている患者を登録することでした。

被験者の約88%はボツリヌス毒素注射の経験者で、12%は未経験者でした。経験者のうち、約4分の3は12週間以内に症状が悪化していました。約15%は以前の治療に満足していると回答しましたが、やはり4分の3は症状が悪化していました。

それ以前に、被験者が来院し、以前にボツリヌス毒素に曝露されたことのある被験者については、平均開始投与量は約244単位でした。これはアスペンのデータの中では高めの部類に入りますが、やはりその範囲内です。そして、各サイクルにおいて、サイクル1とサイクル2の間で、投与量が調整され、さらに調整されました。

そして、症状が悪化した際に治療を受けた人と、症状が安定的に維持された状態で治療を受けた人の2つの異なるグループが得られました。投与量の平均範囲は、最初のサイクルで244、2回目で294、そして約315で、中央値は約300単位でした。

つまり、これはアスペン社の非盲検試験の結果と一致していました。さて、先ほども述べたように、被験者は2つのグループに分けられました。投与量を少し増やしたグループは、次の注射サイクル前に症状が悪化したため投与量を増やしました。一方、効果が維持された被験者は、投与量の増減ははるかに少なかったです。 

サラ・シェーファー博士：そして、各サイクルにおける平均投与量についても言及されましたね。

そして、あなたの研究を読んだ際に、ボトックス経験のある患者の多くが、当初の研究で示された量を超える治療を受けており、場合によってはそれをはるかに超えていたことに気づきました。これらの患者の中には、1回の注射で最大800単位のボトックスを投与された人もいるということでしょうか？そして、あなたが述べたように、当初の研究では125または250単位でした。

その後の研究では最大300まで投与されました。また、米国のメディケアのガイドラインでは、最大投与量は250と規定されています。そこで、実際の臨床経験と承認された投与量との違い、そしてそれが医療にどのような影響を与える可能性があるのか​​についてお話しいただけますか？ 

ラックスマン・バフルー博士：ええ、まさにその通りです。そして、これには2つの要素があると思います。

1つ目は、これが実世界での研究から得られるデータです。重要な第3相臨床試験では、投与量や注射回数が固定されているため、柔軟性がかなり低くなります。ある人が私にとても的確に言ったように、「あなたが住んでいる家こそが、現実世界での経験の場なのです」。

研究とは、家を購入する前に見せてくれる、すべてがきちんと整えられた家のようなものです。美しく清潔に見えますが、必ずしも現実の生活や実際の診療に当てはまるわけではありません。確かに、より高用量を投与された人もいました。ごく少数ですが、それでも、より高用量を投与された人もおり、もちろん、彼らは以前にも高用量のボツリヌス毒素による治​​療を受けた経験がありました。

さらに、彼らは顕著な症状の悪化も経験していました。そのため、彼らはより高いベースラインからスタートし、ベースラインもさらに高くなりました。しかし、これが現実世界での経験から得られる利点であり、例外的な症例や重度の頸部ジストニアの患者は、製品ラベルに記載されている用量を超える高用量を必要とする場合があるということです。 

トッド・グロス博士：先ほどおっしゃったデータについてもう少し詳しく説明させてください。重要な臨床試験では、125単位と250単位が研究されました。

規制上の目的では、それらは承認をサポートするように設計されており、その点では非常にうまく機能しました。そして、バフルー博士が述べたように、臨床現場に出ると、異なる挙動が見られるかもしれません。プレビュープログラムの経験における調査結果は、ご指摘のとおり、中央値で300でした。

多くの患者は、その範囲内にかなり近い値を示しました。そして、用量調整に関して言えば、多くの患者が2回目または3回目のサイクルまでに安定した用量に達したことがわかります。実際、バフルー医師は、2回目から3回目のサイクルへの増加は、1回目から2回目のサイクルへの増加よりもはるかに緩やかだったと述べています。

これは明らかに患者個々のニーズを反映しています。一部の患者はより多くの量を必要とし、一部の患者はより少ない量を必要とします。また、症状が悪化している、または以前に毒素の投与量が多かったために選ばれた患者は、より高用量のDaxxifyを必要とする可能性があります。 

サラ・シェーファー博士：では、副作用についてお話ししましょう。これはもちろん、どんな薬の臨床試験においても重要なことです。

登録試験と臨床知見論文の両方において、失語症や筋力低下といった主要な有害事象の発生率は、他の承認済み神経毒の報告率と比較して低いように見えます。しかし、当然ながら、毒素が体内に長く留まる場合、注射サイクルごとにこれらの副作用がより長く続く可能性はあります。

これについてのご説明をお願いします。また、この発見は臨床現場における治療方針の決定にどのような影響を与えるとお考えですか？ 

ラックスマン・バフルー博士：まず私がそれについてお答えします。グロス博士には別のバージョンで回答していただけるかもしれません。ご覧のとおり、ご指摘のとおり、有害事象は少なかったのですが、プレビューで最も多かった有害事象は、[00:11:00] 筋力低下で、2%強、正確には2.4%だったと思います。

3 では失語症が見られ、前述のように、多くの場合、投与量は ASPEN-1 および Aspen OLE の投与量を超えて滴定されました。この点で、daxibotulinumtoxin がユニークである理由は、RT004 と呼ばれるペプチドを持っているからです。このペプチドは、ボツリヌス毒素のコア神経毒素を覆うように設計されているだけでなく、負に帯電した膜に正に帯電したペプチドでそれを近づけるようにも設計されています。

これにより、注射部位以外への拡散が抑制されます。つまり、神経毒がより多く吸収され、注射部位から離れて意図しない部位に拡散するのが少なくなるため、筋力低下や失語症といった拡散に関する問題が少なくなるという点で、この方法は独特だと考えています。

それが、私たちがそのような現象を目にした理由として私が考えた説明です。投与量を段階的に増やしても、副作用の増加は伴わなかったのです。 

トッド・グロス博士：ええ、それは非常に良い回答だと思います。付け加えると、プレビュー番組[00:12:00]で観察されたことは、主要試験とその後の非盲検試験で観察されたことと非常に一致しており、嚥下障害の発生率は治療群によって1.6～3.8%、筋力低下の発生率は2つの治療群でそれぞれ4.8%と2.3%でした。

そして、実際に臨床現場に入ってみると、それらの割合はかなり一貫していることが分かりました。 

サラ・シェーファー博士：もちろん、これらは直接比較試験ではないので、少し注意が必要です。しかし、特にバフルー博士が説明されたような化学的な説明は興味深いですね。この特定のボツリヌス毒素では副作用がより限定的である可能性がある理由についてです。そこで、この放送を聴いていて、Daxxifyに興味を持ち、患者さんの治療法変更を検討している臨床医の方々に、何か実践的なアドバイスをいただけますか？

論文の中で、比率と間隔に関する情報に触れていましたね。バフルー博士について言及されていましたが、研究対象とした医師の中には、症状の改善効果が薄れる前に治療を開始することを決めた人もいれば、症状の改善効果が薄れたために治療を中止した人もいましたね。

あなたが現在知っていることを踏まえて、ご自身の診療所で新規患者を受け入れる際に、どのような手順を踏みますか？ 

ラクスマン・バフルー博士：掘り下げるべき点はたくさんありますが、それらは非常に妥当な指摘だと思います。例えば、当初はdaxiとonabotの比率はほぼ1対1でした。

以前にオナボット注射を受けた経験のある患者さんの大多数は、オナボット注射を受けていました。そこで、まずは1対1で治療を開始しました。実際には、注射器の種類は16種類あり、投与方法も16種類ありますが、私たちはほぼその範囲内で治療を進めました。一方、注射経験のない患者さんは、過去の投与量が不明なため、当然ながら低用量から開始しました。

この種の薬剤に不慣れな患者さんに対しては、当然のことながら、より慎重に投与しました。DAXI に不慣れな患者さんでも、より経験豊富な患者さんに対しては、投与量に関してもう少し自由にしました。そしてもちろん、滴定によってそれを補いました。滴定の過程で、投与間隔を 1 から 14 に近づけました。

さて、ここで問題となるのは再治療の間隔です。再治療の間隔は興味深いもので、これまでのほとんどすべてのボツリヌス毒素の経験では12週間でしたが、先ほども述べたように、次の投与を受ける前に効果が薄れてしまう患者が80%以上もいるのです。

では、再治療の間隔をどこに設定すればよいのでしょうか? これは、私たちの側では多少の推測でした。当初、私たちは皆、おおよそ 12、13 週間の期間に設定しました。ここで問題となったのは、多くの患者さんが順調に回復していたことです。これは良い問題ではありますが、順調に回復していたのです。さて、目の前に座っている患者さんが注射を受けようとしていて、わざわざ来院してくれたのであれば、たいていの場合、2、3 週間後にまた来院することを好まないでしょう。

そのため、多くの患者さんが「わかりました、その時は保険の適用が維持されるとしても、注射を受けに来ます」と言いました。それが一つの側面でした。私の患者さんや、16の診療所全体でも、同じことをする人がいました。00週間か15週間前に電話して、予約を00週間後に変更するのです。

そのため、この最初のサイクルがどれくらい続くのか、少し未知数な部分がありました。14週間から16週間程度を想定していましたが、患者さんたちは症状が悪化するケースが多いため、確信が持てずにいました。こうした患者さんが症状が悪化することはよくあることなので、その点では少し戸惑うこともありました。

もう一つ、私たちが発見した変数がありました。プレビュープログラムが開始されたのは、夏の終わりから秋の初めにかけてでした。12～13週間先を考えると、ちょうど年末年始の時期です。数名の患者さんは、医療提供者のスケジュールや自身のスケジュールを考慮すると、1ヶ月間まるまる空いている可能性があることを知っていたため、年末年始の時期より前に来院しました。

そして彼らの恐れは、何人かが私や他の医療従事者に言ったことですが、「もし次の2週間で効果が薄れてきて、さらに4週間通院できなくなったらどうしよう？そうなったら、私は惨めな思いをするだろう」ということでした。そのため、最初のサイクルでは、維持投与で安定していたにもかかわらず、注射を受けるために患者が来院しました。

さて、ご覧のとおり、2回目のサイクルでは、もう少し長い期間が経過し、より長く治療を続けることができました。1つには、患者は反応を得ることに慣れており、より長い期間の反応が得られるという確信が持てたためです。さらに、症状が悪化した患者には、より長い期間の反応が得られるように投与量を調整しました。

つまり、そこには微妙な違いがあるということです。実際的な観点から私がどのように変換するかは、患者さんの投与量に近い量から始めます。もし患者さんがオナボットを服用しているなら、その投与量に近い量から始め、私が用量調整を行うことを十分に理解した上で行います。平均的な投与試験の再治療間隔は約16週間であることを患者さんに伝えます。患者さんがどのような方法で来院することを好むかは、患者さんや医療提供者によって異なります。

ダキシの投与期間は、柔軟性をもたらすと考えています。費用や距離、あるいは単に注射回数を減らしたいという理由で、注射頻度を減らしたい方もいらっしゃるでしょう。一方で、「いいえ、完璧なコントロールを望むので、ブレークスルーを防ぐために、できるだけその間隔で注射します」と言う方もいるかもしれません。

そして、注射施術者であることの素晴らしさは、患者が何を求めているかによって、どちらの患者にも同じ論理で訴えかけることができる点にあると私は思います。それは、コップに半分水が入っているのと半分空っぽなのを見るようなものです。 

サラ・シェーファー医師：ええ、私自身の診療でも、それらのカテゴリーすべてに当てはまる患者さんを何人か思い浮かべることができます。

ラクスマン・バフルー博士：ええ。

サラ・シェーファー博士： [00:17:00] お二人から最後に何か一言ありますか？

トッド・グロス博士：まずはこの機会に、ポッドキャストに出演して記事について話し合う機会をいただき、ありがとうございます。そして、記事に情報を提供してくださった調査員の方々にも感謝申し上げます。

ご存知の通り、承認から商業化へと移行する準備を進めるにあたり、彼らの意見を得られたことは非常に貴重でした。

そして、これは商業化へと移行し、初期段階で経験を積むための非常に効果的なモデルだと私たちは考えています。

ラックスマン・バフルー博士：私としては最後に、プレビュー体験を大変楽しんだと申し上げたいと思います。ASPEN試験と非盲検延長試験のデータを見て、データが実際にどのような結果をもたらすのかを確認できたことを嬉しく思います。

それは一種のマニュアルやガイドのようなもので、そのガイドブックを実際に活用し、注射の技術や投与量の調整を微調整し、磨き上げていくものでした。そして、多くの人が投与量を調整し、それぞれ少しずつ異なる考え方を持っていましたが、最終的には、すべての注射者がいくつかの基本的な考え方に集約されていきました。

ですから、全国の他の注射施術者と話をし、物事へのアプローチ方法のコツを話し合い、お互いから学ぶことは私たちにとって素晴らしいことでした。どの注射施術者も言うように、注射施術者は常に他の注射施術者から学び、そこから恩恵を受けます。ですから、最終的には、これはボツリヌス毒素の持続時間の延長に関する私たちの学習に役立ったと思います。

ボツリヌス毒素の投与を受けることができた患者さんは、費用面の問題や投与期間の問題など、様々な理由で治療を受けることができましたが、新しい治療法であると同時に、複数回の治療サイクルを受けることで頸部ジストニアのコントロールを調整し、微調整できるというメリットも享受できました。

出演させていただき、本当にありがとうございました。 

サラ・シェーファー博士：この最後の言葉は素晴らしいですね。要するに、私たちは孤立していてはいけないということです。お互いに話し合う必要がある、ということですよね？

ラクスマン・バフルー博士：その通りです。

サラ・シェーファー博士：素晴らしいですね。では、本日はご参加いただきありがとうございました。

トッド・グロス博士：ありがとうございます。

ラクスマン・バフルー博士：どうもありがとうございました。[00:19:00]