ペランパネルによるα-シヌクレインの増殖阻害

[00：01：13] 植村則人博士：
レビー小体病は、異常なα-シヌクレイン病理が脳全体に広がることを特徴とする疾患である。剖検研究や動物モデルから得られた証拠は、この病理が神経回路に沿ってニューロンからニューロンへと伝播することを示唆している。我々はこの過程をシナプス伝達と呼び、病原性α-シヌクレインの放出と取り込みが関与していると考えられる。

このプロセスは疾患の進行を促進すると考えられているため、疾患修飾療法の魅力的な標的であると考えています。

[00：01：56] ティアゴ・オウテイロ教授:
ええ、素晴らしいですね。以前の研究で、AMPA受容体拮抗薬であるペランパネルが、ニューロンにおけるα-シヌクレイン前形成線維の活動依存性取り込みを阻害できることを示しました。では、今回の新しい研究の動機となった、以前の研究における主な未解決の疑問点は何だったのでしょうか？

[00：02：18] 植村則人博士：
前回の研究では、ペランパネルが培養神経細胞およびマウス脳において、活動依存的なα-シヌクレイン線維の神経細胞への取り込みを阻害することを示した。しかし、最初の取り込み段階を阻害することが、その後の脳全体への病理のシナプス伝達を実際に抑制するかどうかは、まだ明らかではなかった。

言い換えれば、神経細胞による線維の取り込みメカニズムは、α-シヌクレインの神経細胞間伝達の病理学的メカニズムとは異なる可能性がある。これが本研究の動機である。

[00：03：03] ティアゴ・オウテイロ教授:
メカニズムに関して言えば、重要な発見の一つは、α-シヌクレイン線維の神経細胞への取り込みはダイナミン依存性であるがクラスリン非依存性であり、ペランパネルは生体内でリン酸化ダイナミンIのレベルを上昇させるということである。これは非常に詳細な分子メカニズムなので、リスナーの皆さんには少し複雑に感じられるかもしれません。

それでは、これらの結果をメカニズム的にどのように解釈するのか、また、α-シヌクレインを処理する特定のエンドサイトーシス経路について、これらの結果から何がわかるのかを簡単に説明していただけますか？これらの経路は、タンパク質が細胞に取り込まれることを可能にする経路です。メカニズム的に、あなたの研究結果をどのように捉えればよいのでしょうか？

[00：03：47] 植村則人博士：
はい。今回の研究から、ダイナミン依存性エンドサイトーシスが脳内におけるα-シヌクレイン病理の拡大と密接に関連していることが分かりました。そして、この発見はレビー小体病における治療標的を拡大するものです。実際、ペランパネル投与によりマウス脳内のリン酸化ダイナミンが増加しました。これは、ペランパネルがマウス脳内のダイナミン依存性エンドサイトーシスも阻害したことを示唆しています。

これは、この研究における我々の発見の重要性である。

[00：04：24] ティアゴ・オウテイロ教授:
はい。わかりました。では、生理学的レベルでの影響をよりよく理解するために、行動面への影響について見ていきましょう。あなたの研究では、ペランパネルによる治療により、活動低下、不安様行動、体重増加の減少が見られましたが、これはおそらく予想外の結果だったでしょう。

では、ペランパネルやその他のAMPA拮抗薬を疾患修飾薬の候補として検討する際、臨床医はこれらの潜在的な副作用についてどのように考えるべきでしょうか？ 伝播への影響は重要ですが、副作用や行動への影響もあります。これらの変化を臨床医が何らかの形で懸念すべき点として考慮すべきでしょうか？

[00：05：11] 植村則人博士：
実際、それはこの研究の限界点です。しかし、この限界点にもかかわらず、ペランパネルはすでにてんかんの治療薬として使用されており、安全な治療域が確立されています。副作用は動物モデルとヒトで異なる可能性があります。そして私が強調したいのは、ヒトにおいて安全な治療域がすでに確立されているということです。マウスモデルでこのような副作用が見られたとしても、ペランパネルの臨床試験に進むことを検討できると思います。

[00：05：54] ティアゴ・オウテイロ教授:
いいえ、これは非常に興味深いですね。てんかんにおけるペランパネルの使用について取り上げようと思っていました。おっしゃるように、確立された投与量範囲があるので、ヒトにどの投与量を使用すべきかがわかります。そこで、ペランパネルで治療を受けた患者の脳にアクセスして、α-シヌクレインの病理に何らかの影響があるかどうかを調べることができれば、何らかの証拠が得られると思いますか？

脳組織が入手可能かどうかは分かりませんが、ペランパネルで治療を受けた患者の脳組織を入手できれば、シナクレイン増殖の抑制効果を示す何らかの証拠が既に得られているかもしれません。これは役に立つかもしれません。

[00：06：38] 植村則人博士：
私の知る限りでは、パーキンソン病のウェアリングオフに対するペランパネル治療に焦点を当てた研究が1件ありました。しかし、その研究では、ペランパネルはパーキンソン病のウェアリングオフには効果がないことが示されました。私の知る限りでは、ペランパネルのα-シヌクレインの拡散に対する有効性を調べた報告はありません。

[00：07：04] ティアゴ・オウテイロ教授:
ええ、やるべきことはたくさんありますね。それは明らかですし、良いことでもあります。なぜなら、それが科学のあり方だからです。では、あなたのグループにとって次のステップは何だと思いますか？もしかしたら、すでに研究結果のフォローアップに取り組んでいるかもしれませんね。次に問うべきことは何でしょうか？

[00：07：20] 植村則人博士：
はい。先ほどマウスモデルでの副作用について触れたように、この研究には限界がありますが、パーキンソン病に対するペランパネルの臨床試験に進むことができるかどうか検討しています。このマウス研究は、関連する可能性のある研究の一つです。

考えられる臨床試験の一つは、嗅覚低下を伴うパーキンソン病患者を対象としたものである。これまでの複数の研究で、嗅覚低下を伴うパーキンソン病患者は、嗅覚低下を伴わないパーキンソン病患者に比べて認知症を発症するリスクが高いことが報告されている。

私たちは、嗅覚低下を伴うパーキンソン病患者における認知症発症に対するペランパネルの有効性を検証する臨床試験について検討しています。

[00：08：12] ティアゴ・オウテイロ教授:
わかりました。つまり、そのグループの人々には治験を実施する意味があるということですね。これで終わりです。最後に、この研究について他に何か強調しておきたいことはありますか？私たちが触れていない点や、何か重要な点があれば教えてください。

[00：08：27] 植村則人博士：
私が強調したいのは、この研究は単一の薬剤に限定されるものではないということです。この研究により、マウスモデルにおいて、α-シヌクレインのシナプス伝播に対する疾患修飾療法の効果を評価できることが明らかになりました。

この戦略により、α-シヌクレインの体幹シナプス伝播に対する有効性を評価するための他の潜在的な薬剤を評価することができます。この標的は有望であり、この標的に対する修飾療法がレビー小体病の治療に利用できるようになることを期待しています。

[00：09：06] ティアゴ・オウテイロ教授:
はい。ありがとうございます。それは非常に重要な点です。なぜなら、あなたが確立したモデルは、他の種類の分子を試験する際にも非常に役立つからです。ですから、これはあなたの研究から得られる非常に重要なメッセージの一つだと思います。もちろん、あなたはペランパネルについて報告していますが、あなたが作成したモデルを使えば、他の薬剤も試験できる可能性があり、その重要性が証明されるかもしれません。

本当にありがとうございました。お話できて、そして研究結果について伺えて、大変光栄でした。お時間をいただき、ありがとうございました。

[00：09：33] 植村則人博士：
お話できてとても嬉しかったです。本当にありがとうございました。

[00：09：36] ティアゴ・オウテイロ教授:
ありがとうございました。先ほど、京都大学と大阪府立大学の上村博士に、最近『Movement Disorders』誌に掲載された論文についてインタビューを行いました。ご視聴いただきありがとうございました。今後のポッドキャストもぜひお聴きください。