遺伝子を超えて：ハンチントン病における神経炎症の標的化

ラジーブ・クマール博士： ここに来られて光栄です。ありがとうございます。

サラ・カマルゴス博士: ハンチントン病は明確な遺伝子変異によって引き起こされますが、神経炎症が病気の進行に寄与する可能性があるという認識が高まっています。[00:01:00] ANX005は、補体経路の構成要素であるC1qを標的とするモノクローナル抗体です。ハンチントン病において補体系がなぜ重要なのか、簡単に説明していただけますか？

ラジーブ・クマール博士： ご質問ありがとうございます。補体システムは、ほとんどの人が医学部で学んだもので、感染症に対する免疫反応の一部として認識されています。病原体や損傷した細胞に目印を付けて除去する働きをします。しかし、脳内では補体は局所的に産生され、全く異なる役割を果たします。

正常な発達過程では、補体タンパク質、特にカスケードの最上位にあるC1qが過剰なシナプスに目印を付け、ミクログリアがそれらを刈り込むことができるようにしています。これは健全なことであり、脳が正常な脳回路を洗練させる方法の一部です。しかし、HDでは、刈り込みシステムが病的に再活性化されるようで、特に2023年のNature Medicineに掲載されたWiltonらの論文など、ハンチントンモデルでC1qが皮質線条体シナプスに目印を付けることを示した優れた前臨床研究があります。

するとミクログリアがそれらを除去し、早期に神経結合が失われます。これはハンチントン病の初期症状と一致します。また、ヒトの死後検査の結果からも、ハンチントン病患者の脳ではシナプスにおける古典的補体成分の発現亢進が認められることが確認されています。さらに、患者を検査すると、C4aなどの脳脊髄液中の補体活性化マーカーが上昇しており、その上昇は疾患の進行度や病期と相関しています。

つまり、補体は神経炎症の単なる傍観者ではなく、実際には異常なシナプス刈り込みの要因となり、多くの患者において疾患の進行を促進する可能性があるという、メカニズムに基づいた確かな証拠が存在するのです。

サラ・カマルゴス博士: 免疫学の専門家ではない臨床医にとって、C1q阻害とは実際にはどのような意味を持つのでしょうか？また、なぜC1qが治療標的として選ばれたのでしょうか？

ラジーブ・クマール博士： はい。実際には、補体カスケードは連鎖反応であり、[00:03:00] C1q はその最上位に位置します。これは認識分子です。標的に結合すると、下流で全てが進行します。ANX005 は C1q に結合してカスケードの開始を阻止するモノクローナル抗体です。さて、下流ではなく最上位から始めたい理由は 2 つあります。

まず、C1qを阻害すれば、シナプス標識の発生源でそれを阻止できます。標識がすでに発生し、損傷を受け始めてからすべてを片付けようとするのではなく、標識の発生自体を阻止できるのです。そして第二に、非常に選択的です。補体系には複数の経路があります。古典的補体経路だけでなく、代替経路やレクチン経路もあり、これらはさらに先のC3で収束します。

つまり、C3を阻害すると、補体介在性の活性がすべて停止し、感染リスクが高まる可能性があります。一方、古典的補体経路のみを阻害することで、他の領域はそのまま維持され、病理学的剪定と考えられる病理学的プロセスに対処しつつ、代替経路とバックグラウンドの監視活動はそのまま維持されます。

これでかなり明確になったと思います。私たちはシナプス標識を取得し、より広範な神経炎症ループを阻止したいと考えています。

サラ・カマルゴス博士: つまり、オフターゲット効果を減らすということですよね？こうすることで。

ラジーブ・クマール博士： ええ。実際、私たちの研究と、その後に行われたこのANX-003（現在はタンルプルバートという面白い名前になっています）を用いた多くの大規模な研究で、ギラン・バレー症候群の治療薬としてFDAと欧州医師会に承認申請されているため、この名前が付けられています。

このため、C1qを標的とした補体活性の抑制に関連した重篤な感染症は確認されていません。これは優れた安全機能と言えるでしょう。

サラ・カマルゴス博士: あなたの研究では、CAG年齢積またはCAPスコアが報告されていますね。ハンチントン病の患者および前臨床段階の患者を研究する際に、なぜこの指標が用いられるのか説明していただけますか？

ラジーブ・クマール博士： はい。CAPまたはCAG年齢積は、変異ハンチンチンの毒性影響に対する生涯累積曝露を単一の数値で表す方法です。つまり、疾患の負担はCAGリピート伸長の程度に依存するという考え方です。リピートが長いほど毒性が強く、発症が早まり、その人がどれだけ長くその影響に曝露されてきたかによっても異なります。

つまり、CAPはこれらの要素を掛け合わせます。拡大の期間、重症度、年齢を掛け合わせ、それが閾値を超えると、通常は症状が現れます。喫煙のパックイヤーのようなものです。とても簡単です。そして実際、これは、早期に症状が現れた患者や、症状が現れる前の後期段階の患者を選別する良い方法であり、比較的短い研究期間で進行を測定できると考えられる期間内に、治療から恩恵を受ける可能性が高い患者を選別することができます。

サラ・カマルゴス博士: 貴研究の成果と評価についてご説明いただけますでしょうか。

ラジーブ・クマール博士： はい。これは第1b相多施設共同非盲検単群試験です。つまり、全員が有効成分を含む薬剤を投与されました。プラセボはありません。28人の患者を登録しました。[00:06:00] 繰り返しますが、90%が発症前で、10%が発症後期でした。全員が遺伝子検査で確定診断されており、機能が維持されていました。そのため、自立度スコアは100点満点中少なくとも80点でした。

当初、患者には副作用の可能性を減らすため、21時間かけてゆっくりと点滴投与する負荷投与が行われました。これについては本日詳しくご説明いたします。その後、5日目または6日目に2回目の投与が行われ、こちらはより速い速度で投与されました。そして、介入群開始から2週間後からは、22週目まで2週間ごとに点滴投与が行われました。

その後、患者は24週目、28週目、36週目に、副作用や有効性、薬物動態学的および薬力学的マーカーを調べるための継続的な追跡調査を受けました。つまり、12週間と24週間の治療期間があり、その後、24週目から36週目までの12週間は治療を中止する期間でした。

そしてそれは実際とても興味深いものでした。そして主な目的は、もちろん安全性と忍容性、血清および脳脊髄液中の薬剤の薬物動態でした。そして私たちは、標的結合の薬力学的マーカー、C1qレベル、C4a、C3、C3aなどの下流補体マーカー、さらに神経フィラメント損傷のマーカーとしてのNfLを探したいと考えました。

そこで、探索的な臨床活動も行い、非常に興味深い結果が得られました。複合統一ハンチントン病評価尺度（cUHDRS）と​​その構成要素を評価しました。これには、総機能能力スコア、記号数字置換スコア、ストループ単語読み上げ、そしてもちろん総運動スコアが含まれます。

CUHDRSは、これらの運動機能と認知機能に関するすべての指標を単一の指標に統合した複合スコアであり、機能低下や脳萎縮と高い相関関係を示します。今回の研究では画像診断は行いませんでしたが、今後の追跡調査では必ず検討する予定です。

サラ・カマルゴス博士: 安全性と標的への命中に関して、最も重要な発見は何でしたか？

ラジーブ・クマール博士： はい。では、まず標的結合についてお話ししましょう。[00:08:00] 血清と脳脊髄液中のC1qは、最初の測定時点である6週目から完全に飽和状態に達しました。この標的結合は治療期間を通して維持され、その後、治療休止期間中に徐々に低下しました。そのため、脳脊髄液中の薬物濃度は低く、わずか0.2～0.25%でした。

そして、これは静脈内投与されたモノクローナル抗体で期待される通りの結果です。しかし、血液脳関門を通過する量が十分にあったため、薬力学的結合が観察されました。そして非常に興味深いのは、C1qが完全に飽和すると、標的結合の指標が誘発されるということです。具体的には、C1qを飽和させることで、C4aの自己限定的な液相切断が誘発されるのです。

これは組織の表面にあるものではないので、損傷を与えることはありません。つまり、これはマーカーです。そして、これはおそらく、後ほど説明する輸液関連反応の一部に関係していると思われます。また、CSF、C3、C3aなどの補体活性化の下流マーカーの大幅な減少も確認されました。

そして、これらの補体マーカーの改善は、治療中止後も持続しました。さて、安全性についてですが、主に2つの点があります。1つは、薬剤を投与すると、すべての患者に点滴関連の反応が現れるということです。これは非常に興味深く、劇的な反応です。そのため、最初の点滴は21時間もかかるのです。

ええ。一晩かけてですね。ゆっくり進めれば反応は軽くなりますし、H1ブロッカーやH2ブロッカー、アセトアミノフェン、そしてコルチコステロイドを前投薬として投与すれば、主に斑状丘疹性発疹である反応の重症度を軽減できるので、簡単なことではありません。

かゆみや掻痒感があり、人によっては紅潮することもあります。これらは比較的対処しやすいもので、重症ではありません。ほとんどの患者はグレード1またはグレード2の反応を示し、その後治まります。興味深いことに、これは補体活性化に関連した偽アレルギーのようです。先ほど述べた液相反応、C4からC4aへの反応を思い出してください。IgEを介さない別のアナフィラキシー様物質が放出されます。

実際、最初の投与でC1qが完全に飽和すると、その後の投与ではほとんど飽和状態は見られません。そのため、C1qが完全に活性化されているため、その後の投与ははるかに速く行うことができます。点滴に関連する反応も起こりません。これは非常に興味深いことであり、作用機序にも合致しています。

もう一つの重要な安全性の問題は、治療中に発生する有害事象であり、中には重篤なものもあります。実際、ベースラインのANA値が高い患者において、自己免疫現象が認められました。具体的には、1人の患者がループス様症候群を発症し、1人が反芻症を発症し、1人が自己免疫性溶血性貧血を発症しました。

これらはすべて治療の中止や治療によって解決しました。たとえば、ループス様症候群の患者はステロイドとヒドロキシクロロキンで管理されました。これは驚くべきことではありません。C1qなどの初期補体成分の欠乏がある患者はループスを発症する可能性があることを示唆する証拠があるからです。

これは、このような状態を引き起こしやすい要因となります。今後の研究では、より積極的な抗核抗体（ANA）モニタリングを実施し、ANA陽性患者を除外するとともに、潜在的な自己免疫現象について継続的にモニタリングする必要があります。今回の研究は短期間であり、患者はわずか24週間しか薬剤を投与されていませんでした。より慢性的な抑制によって、より多くの自己免疫現象が発生する可能性があり、これはより長期の第3相試験で評価する必要があります。

サラ・カマルゴス博士: ええ、でも、ベースラインで測定したANA抗体は全員160未満だったと記憶しています。

ラジーブ・クマール博士： ええ。陽性反応を示した3人は、比較的低い力価であっても、この症状を引き起こしたり、発症しやすくしたりする可能性があります。つまり、この症状は3人の患者にのみ見られるということです。ですから、これは明確なマーカーのようです。したがって、この薬の使用が将来的にさらに広がる可能性がある場合、例えばギラン・バレー症候群や、神経炎症が主要な役割を果たしている可能性のある他の神経変性疾患などでは、この点を考慮に入れる必要があると思います。

サラ・カマルゴス博士: 将来の臨床試験において特に有望と思われるバイオマーカーはありましたか？ 

ラジーブ・クマール博士： ええ、非常に興味深いことに、C4aとC4の比率で測定した補体活性化のベースラインレベル、つまり補体活性が治療反応を予測する可能性があることが分かりました。C4aは古典的補体経路の活性度を示すマーカーであり、顕性ハンチントン病患者ではその値が上昇しています。

先ほども述べたように、これは疾患の進行や病期と関連しているようです。そこで、C4a/C4比が高い患者と低い患者を層別化して比較すると、違いが見られます。高い比率の患者、つまり神経炎症や補体活性化がより顕著な患者は、臨床的利益を示したようです。[00:13:00]

そして、それを利用して後続の臨床試験の層別化を行い、さらに後続の臨床試験の対象となる患者集団を絞り込むことも可能です。また、C4aの上昇とC3a、C、C3の抑制という標的結合マーカーは貴重なものでした。これらのマーカーは、薬剤が我々の期待どおりの効果を発揮することを裏付けています。標的に作用し、結合し、補体活性化を抑制する持続的な効果を発揮するのです。

残念だった点の一つは、ニューロフィラメント軽鎖（NfL）の値です。これは非常に安定したままでした。正直言って、この研究ではあまり有益な情報は得られなかったと言えるでしょう。研究期間はわずか24週間と短いものです。ハンチントン病（HD）では、NfL値に患者間で大きなばらつきがあることは周知の事実です。

HDにおけるNfLのダイナミックレンジはかなり低く、ALSとは異なります。ALSではダイナミックレンジがかなり顕著になることがあります。また、ALSなどではNfLレベルを抑制できることが示された治療法がいくつかあります。しかし、ここではそのような結果は見られませんでした。これは、より大規模で長期的な研究で検討する必要があることであり、第III相二重盲検プラセボ対照試験を実施する際には、二次的なアウトカムマーカーとして体積MRI画像測定にもっと頼る必要があるのではないかと考えています。

サラ・カマルゴス博士: わかりました。これは主に安全性に関する研究ですが、特にC4/C4a比が高い患者群において、何か有望な臨床的兆候は見られましたか？ 

ラジーブ・クマール博士： ええ、確かにそうです。おっしゃる通り、ベースラインの補体活性が高い人は、24週間の治療期間を通して安定または改善が見られ、治療終了後もその状態が維持されました。一方、活性が低いグループは、例えばTRACK-HD試験から得られた自然経過コホートとほぼ並行して活性が低下しました。

そして、補体活性が高い患者を見ると、約75%の人が改善したのに対し、補体活性が低い患者では36%しか改善しませんでした。これは、機能的指標、認知機能指標、運動機能のいずれにおいてもほぼ均一でした。

それは良い兆候です。そして6週目には改善が見られました。これは神経変性の抑制ではなく、シナプスからC1qを除去することで、機能不全に陥っているもののまだ死滅していないニューロンやシナプスが救済された可能性を示唆しています。これらの「病んだシナプス」は、より機能的になり、症状も改善しました。

長期治療が二次的な神経変性を抑制する可能性について、今後の経過を見守る必要があります。しかし、現状を明確かつ正直に説明しておくべきでしょう。これは小規模な非盲検試験であり、単群試験でプラセボ群はなく、私が示した補体活性の高低間の反応者分析は事後分析でした。

ただし、その分析は研究完了後に行われたため、研究者、患者、スポンサーは全員盲検化されていました。これは良い点であり、私に自信を与えてくれます。また、さまざまな臨床指標における効果はすべて非常に均一であり、これも私の自信をさらに高めてくれます。

しかし、[00:16:00]これは小規模な研究です。統計的な観点から言えば、これは名目上統計的に有意でした。多くの統計的比較を行いましたが、多重比較の補正は行っていません。ですから、正直に言って、この研究の限界を認識しなければなりませんが、非常に優れた仮説生成研究です。

これは、より大規模な研究を進める自信を与えてくれる。とはいえ、生物学的概念を証明する上でも役立った。

サラ・カマルゴス博士: 補体阻害は、ハンチントン病の初期段階だけでなく、病気の後期段階にも適用できると思いますか？

ラジーブ・クマール博士： ええ、確かに可能だと思います。しかし、この治療法のメカニズムを考えると、もっと早い段階で始めるべきです。実際、補体沈着が早期に起こることがわかっているので、症状が現れる前の段階でも始めるべきです。シナプスやニューロンがたくさんあり、それらを保護できる可能性があります。また、症状が早期に改善するということは、生存可能で、病気ではあるもののまだ死んでいないニューロンを救えることを示唆しています。ですから、シナプスやニューロンが失われる前に、もっと早く予測したいのです。これは、病気が進行した段階で必ずしも有用な相互作用ができないという意味ではありませんが、これらすべてを考えると、おそらくもっと早い段階で始めるべきでしょう。この治療法が開発されるにつれて、ISSを使用してさまざまな段階の患者を登録したいと考えています。しかし、最初の大規模なプラセボ対照試験は、症状が早期に現れる患者、または症状が現れる前の後期の患者を対象に行う必要があると思います。つまり、ISSの早期ステージ00、ステージ17、後期ステージ00です。 

サラ・カマルゴス博士: 補体系は主に進行中の神経変性の指標なのでしょうか、それとも積極的に疾患の進行を促進するものだとお考えですか？ 

ラジーブ・クマール博士： 傍観者ではなく、実際には原因となっているという証拠がかなりあると思います。前臨床の証拠を見ると、ハンチントン病モデルでは、C1qを阻害するとシナプスが維持され、認知機能障害が改善されます。補体活性化とシナプス標的化がより早期に起こり、シナプス喪失も単に後期の痕跡としてではなく、より早期に起こるようです。

さらに、補体活性化がより活発な患者ほど治療に反応を示したことが分かりました。これは、補体が単なるバイオマーカーではなく、実際に病因の一部であることを示唆しています。今回の研究は、補体が病状の進行を促進するというより説得力のある証拠を提供するものですが、より大規模で長期的な研究でこれを確実に確認する必要があります。 

サラ・カマルゴス博士: 確かに。このアプローチが本当に病気の進行を変化させるかどうかを知るための次のステップは何でしょうか？MRIニューロフィラメントやより長い期間についてお話されていますが…

ラジーブ・クマール博士： それらすべてを実行する必要があると思います。無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施する必要があります。十分な期間が必要です。いくつかのことを行う必要があります。cUHGRSレベルと測定値を調べる必要があります。これは年間約1ポイント低下します。臨床的に意味のある効果は、おそらく20～30パーセントの減速です。[00:19:00] 

ですから、18ヶ月から24ヶ月の試験が必要だと考えます。補体活性が高い患者を事前に特定し、その患者群を優先的に組み入れ、その基準で層別化する必要があります。おそらく、この高バイオマーカーサブグループに基づいて検出力を高める必要があるでしょう。また、補体測定、NfLだけでなく、体積MRIも必要だと考えています。

これがその研究です。実施するには大変な労力と多くのリソースが必要になります。しかし、実現できることを願っています。スポンサーであるEneaxon社も非常に意欲的だと思います。もちろん、必要なリソースは膨大です。Eneaxon社は小規模な会社です。ギラン・バレー症候群に対する同社の申請が承認されることを願っています。承認された製品、つまりこの薬が発売されれば、ハンチントン病の適応症取得に再投資するための資金が得られます。そうなることを期待しましょう。 

サラ・カマルゴス博士: 補体阻害療法は、将来的にハンチンチンタンパク質減少療法と併用される可能性はあるのだろうか？ 

ラジーブ・クマール博士： ええ、メカニズム的には、これは非常に理にかなっていると思います。本当に合理的です。ハンチンチン[00:20:00]の低下は、上流の遺伝的ドライバーを標的にしていますよね？変異ハンチンチンタンパク質自体、体細胞増殖、根本原因です。補体阻害は下流で作用し、遺伝的ドライバーの損傷的な結果からシナプスを保護します。ミクログリアの活性化については、考慮する必要があります。ミクログリアの活性化は、変異ハンチンチンによって引き起こされます。これにより、シナプスにタグを付け、この恐ろしい自己強化カスケードを開始するC1qが放出される可能性があります。変異ハンチンチンをノックダウンできれば、下流でミクログリアの活性化に影響を与え、C1qを介した異常なシナプス刈り込みを減らすことができます。

2つの異なる標的を同時に攻撃することで、より大きな効果を得ることができます。しかし、2つの治療法を組み合わせるのは非常に複雑です。まずはハンチンチンタンパク質を減少させる治療法の有効性を示す必要があると思います。最近のuniQure試験のデータで、その段階に達しています。承認されることを期待しましょう。そして、抗C1q療法の有効性を個別に示してから、それらを組み合わせる必要があると考えています。 

サラ・カマルゴス博士: [00:21:00] 素晴らしいですね。先ほどおっしゃったように、この治療戦略はギラン・バレー症候群の場合と同様に、他の神経変性疾患にも応用されるとお考えですか？ 

ラジーブ・クマール博士： ええ、確かにそうかもしれないという楽観的な見方は大きいと思います。なぜなら、古典的な補体系によって引き起こされる過剰なシナプス刈り込みが存在する可能性を示す証拠があるからです。例えば、アルツハイマー病では、プラークが発生する前からC1qがシナプスを標識していることを示す証拠があります。

その経路を遮断すれば、シナプス喪失を防ぐことができ、APOEやTREM2などの遺伝的要因がそれをさらに強化する可能性がある。パーキンソン病には、死後検査やバイオマーカーとの関連性がいくつかある。ALSでは、運動ニューロンに補体沈着が見られるが、ALSには他にも証拠があり、特に初期段階ではそれほど大きなマーカーではないかもしれないが、後期にはそうなる可能性もある。補体活性化は重要である。

ですから、補体活性化が重要な要因となっている特定の患者や患者のサブグループが、それぞれの神経変性疾患の中に存在するというのは信憑性があると思います。[00:22:00] 補体活性のベースライン測定は、そうした患者を見つけ出し、それぞれの神経変性疾患内の個々のサブグループで臨床試験を行うための方法となる可能性があります。

だから私は楽観的です。 

サラ・カマルゴス博士: 私もそう思います。もちろん、これはまだ初期段階の研究なので、安全性、標的への結合、バイオマーカー、そしてより大規模な対照試験で臨床的に意義のある効果を示すことができるかどうかといった点がすぐに質問されたわけですよね？ 

ラジーブ・クマール博士： 確かに。 

サラ・カマルゴス博士: ラジーブ博士、ありがとうございました。貴重なお時間を割いてポッドキャストにご参加いただき、感謝申し上げます。この研究が今後どのように発展し、ハンチントン病の将来の治療法に貢献していくのか、楽しみにしております。 

ラジーブ・クマール博士： この機会をいただきありがとうございます。 

サラ・カマルゴス博士: ありがとうございます。[00:23:00]