運動失調症シリーズ：2026年の小脳性運動失調症の治療 - 最新情報とは？

リアナ・ローゼンタール博士： ありがとうございます。お招きいただき光栄です。

オーランド・バルソッティーニ教授： リアナさん、最近まで運動失調症、特に遺伝性のものは治療不可能な病気と考えられていました。まず、楽観視できる理由はあるのでしょうか、それともないのでしょうか？

リアナ・ローゼンタール博士： オーランドさん、楽観的になれる理由はあると思います。実際、私がとてもワクワクしていることがいくつかあります。さまざまな遺伝性運動失調症の治療法について考えているのですが、私が運動失調症患者の治療や管理に携わってきた10年から15年の間に、病態生理を理解し、それを新しいバイオマーカーの特定に応用する能力が信じられないほど向上したのを見てきました。

また、製薬会社が運動失調症の治療に関心を寄せていることも、信じられないほどの伸びを見せています。ですから、この組み合わせは今後非常にエキサイティングなものになると思います。さらに、運動失調症で見られるこうした成長に加えて、遺伝子治療に関して他の分野で起こっている成功も考慮に入れると、さらに期待が高まります。

他の疾患では遺伝子治療が成功しているのだから、運動失調症の世界でも近い将来、同様の治療法が実現しない理由はないと思う。そして最後に、運動失調症に対する楽観的な見通しという点で、私が本当に興奮しているのは、フリードリヒ運動失調症に対するオマベロキソロンが承認されたことだ。これらを総合すると、楽観的な見通しを持つ十分な理由があると思う。

オーランド・バルソッティーニ教授： はい。先日おっしゃったように、オマベロキソロンがフリードライヒ運動失調症の治療薬として承認されました。この薬についてもう少し詳しく教えていただけますか？また、この件に関する2つ目の質問ですが、この薬はフリードライヒ運動失調症のすべての患者に適応となるのでしょうか、それとも患者を選別する必要があるのでしょうか？

リアナ・ローゼンタール博士： [00:03:00] まず、薬について少しお話しさせてください。作用機序の話に深入りしたくはないのですが、この薬が効くという確信を持てるのは、作用機序を理解することが大切だと思います。そして、患者に投与して試験すると、確かに効果があります。

ですから、その経路は検討する価値のあるものだと思います。つまり、フリードライヒ運動失調症ではない人では、NRF2タンパク質が存在し、それが核に移動すると抗炎症経路が活性化される、ということになります。ここまでにしておきましょう。もちろん、実際はもっと複雑です。

しかし、フリードリヒ運動失調症の患者では、このタンパク質が分解され、酸化ストレスが増加します。そのため、核に移動して抗炎症経路を促進する代わりに、分解されてしまい、その役割を果たせなくなります。オマベロキソロンは、この分解を阻止すると考えられています。

そのため、[00:04:00]分解を止めることで、タンパク質は核に移動して本来の働きをすることができるのです。これが基礎科学の背景であり、その後、もちろん臨床研究へと進む必要がありました。そして、最大規模の研究であるMOXIe研究では、オマベロキソロンを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも48週時点で状態が良好でした。

そして、修正フリードライヒ運動失調評価尺度（mFARS）を用いた評価では、彼らの方が優れていました。さらに、追加分析も行われました。48週時点では、薬剤投与群の患者はプラセボ群の患者よりも状態が良好でした。加えて、投与開始を遅らせた分析では、72週時点でオマベロキソロン投与群の患者はプラセボ群の患者よりも状態が良好であることが示されました。

また、自然経過データと比較した分析とさらに長期の研究も行いました。ここでも、薬を服用した人はプラセボよりも状態が良好でした。そして最後に、オマベロキソロンの投与を中止すると、一部の患者は状態が悪化しました。つまり、これらを総合すると、この薬は確かに症状緩和に役立ち、フリードライヒ運動失調症の患者においては疾患修飾作用がある可能性が高いということになり、これはもちろん非常に喜ばしいことです。

さて、ご質問の「すべての患者に適応があるのか​​」についてですが、これは非常に重要な質問だと思います。現時点では、16歳以上の方に承認されています。これは米国FDA、欧州、その他多くの国でも承認されているはずです。確認が必要ですが、現在、2歳から15歳までの人を対象としたオマベロキソロンの研究が行われています。

その研究の結果は少なくとも数年は分からないでしょう。患者の登録が始まったのは1年弱前です。ですから、結果が分かるまでにはしばらく時間がかかります。ですから、16歳未満の子供へのオマベロキソロンの適応外使用の価値について議論があり、妥当な議論ができると思いますが、それは適応外使用です。

懸念事項は肝機能に集中しており、したがって問題は投与量に依存します。子供にとって適切な投与量はどれくらいでしょうか？肝機能検査値の一時的な上昇以上の影響が出ないようにすることが重要です。この薬は肝機能検査値の一時的な上昇を引き起こす可能性があることは分かっています。ですから、安全性に関して検討すべき点はこれらだと思います。

そして、若い患者への有効性も問題です。この薬に精通している医師が、14歳や15歳の患者に処方することに抵抗を感じないかどうか、というのが疑問点だと思います。さらに、保険が適用されるかどうかも当然の疑問です。このように、適応外使用に関しては様々な問題が生じています。

しかし、現時点では16歳以上の方のみが対象です。

オーランド・バルソッティーニ教授： はい。ありがとうございます。リアナさん、次に脊髄小脳失調症についてお伺いします。トロリルゾールはFDAの承認を受けていないことは承知しています。失調症に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用について、どのような期待をお持ちですか？この治療法で既に肯定的な結果は得られていますか？

リアナ・ローゼンタール博士： 私の知る限り、運動失調症においてASO（抗シナプス小体オリゴヌクレオチド）の有効性を示す肯定的な結果はまだ得られていません。SCA3（脊髄小脳失調症3型）に対するASOの臨床試験がありましたが、安全性への懸念から中止されました。しかし、私は運動失調症の治療法としてのASOの概念に非常に期待しており、現在進行中の様々な臨床試験では、当初懸念されていた安全性の問題が解消されつつあるようです。

現時点ではまだ初期段階なので、ASOが真の治療薬候補となる時期と初期臨床試験の段階とを断言するのは難しいです。しかし、現在、多くの企業がASOが将来的に非常に優れた治療法になる可能性を秘めた初期臨床試験を実施しているという事実に、私は期待を抱いています。

オーランド・バルソッティーニ教授： わかりました。ご存知のように、運動失調症の患者さんの多くは、小脳症状や非運動症状を呈することがあります。例えば、睡眠障害、疲労、神経障害、認知機能障害などです。これらの具体的な症状に対する臨床的なアプローチについてお聞かせいただけますか？ 

リアナ・ローゼンタール博士： 症状管理に関して、いくつか重要な点があると思います。まず第一に、患者が抱えている問題の症状を認識することが非常に重要です。多くの患者は、疲労感や神経障害、認知機能障害が運動失調と関連していることに気づいていません。

ですから、最初のステップは、患者さんに質問をして、はい、これは関連しているかもしれないと患者さんに伝えることだと思います。そして、これらの症状すべてに対して私が試みる次のステップは、それぞれの症状について、まず患者さんがどの程度困っているかを考えることです。

さらに、それが彼らの機能にどの程度影響を与えているのか。そして、その症状に関連して治療できるものは何なのか。つまり、現時点では彼らの運動失調の根本的な病態生理を変えることはできませんが、患者の中には、運動失調だけでなく他の問題のために睡眠障害を抱えている人もいます。

ですから、他の原因もすべて考慮して検討することが重要です。睡眠時無呼吸症候群のようなものも検討していますか？運動はしていますか？神経障害の場合、ガバペンチンが効果的でしょうか？他の種類の薬が効果的でしょうか？認知機能障害の場合、私は常に他のすべてのことについてかなりの時間をかけて検討します。心血管リスク因子、コレステロール値や血圧は適切にコントロールされていますか？難聴がある場合、補聴器を装着していますか？そもそも難聴の評価は行われていますか？認知機能障害の観点から睡眠障害も検討していますか？

私たちは、気分や気分の症状を、認知機能障害や生活の質の観点から捉えているのでしょうか？もちろん、これらの症状の多くには薬があり、それを使うことができますが、同時に他の原因についても考慮する必要があります。運動失調の部分には対処できなくても、症状の原因となっている他の5%、10%、20%に対処できれば、少なくとも患者さんの気分は改善するでしょう。

私はこれらの様々な症状それぞれについて、このように考え、そしてそれが確かに運動失調症の一部であることを患者さんに説明するようにしています。つまり、私は物事を全体的に捉えるようにしているのです。

オーランド・バルソッティーニ教授： リアナさん、今日ではパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患における運動の重要性が知られています。では、運動失調症の患者さんにとって運動はどのような重要性を持つのでしょうか？また、現在このテーマに関する臨床試験は実施されていますか？

リアナ・ローゼンタール博士： 運動失調症に対する運動の効果を調べた臨床試験は数多く行われてきました。私がいつも話題にするのは、そのうちの2つです。1つは、ジョンズ・ホプキンス大学のエイミー・バスティアン研究室とジェン・ケラー研究室による研究です。この研究で私が特に気に入ったのは、被験者数は少なかったものの、運動の強度が重要であることを直接的に示していた点です。

つまり、運動がより難しく感じた患者さんほど、その運動からより多くの恩恵を受けていたということです。ですから、私は患者さんとこの点について話し合うのがとても好きでした。なぜなら、これは自分自身を追い込むことの重要性という点で、直接的に当てはまると思うからです。安全に自分を追い込むことが肝心な点ですが、自分を追い込むことで、運動からより多くの恩恵が得られるのです。

もう一つの研究は、患者さんがいつも「どんな運動をすればいいですか？」と聞いてくるので、とても興味深く思いました。その研究は、コロンビア大学のグループが2025年にJAMAに掲載したばかりの研究で、つい昨年発表されたものです。その研究で興味深かったのは、自宅で行う運動療法を調べたことです。自宅で行う高強度の有酸素運動とバランス訓練を比較しました。被験者は62人でした。妥当な人数です。実際に分かったことは、有酸素運動はバランス訓練よりもバランススコアの改善においてより大きな効果をもたらしたということです。

そして、私たちは別の機会にここで座って、その研究結果のあらゆるニュアンスについて議論し、私が依然としてバランス訓練が重要であり、バランス訓練が患者に役立つと主張していることを述べることもできます。それはまた、有酸素運動の重要性、そして有酸素運動で人々に挑戦することの重要性も示しています。そして、JAMAの研究で私が本当に重要だと思ったもう1つのことは、効果を維持するためには継続的な訓練の遵守が非常に重要だったということです。

つまり、最初の6ヶ月間は熱心に運動していた人でも、運動をやめてしまうと、その効果は徐々に薄れていくということです。しかし、運動を続けた人は、その運動の効果を継続的に維持することができました。これは、私たちが患者さんに伝えていること、つまり、運動を続けることが本当に重要であり、頻繁に、そして適度な強度で行うべきだということを裏付けています。

これらは本当に重要な考え方だと思いますし、他にも運動療法に基づいた治療法が常に存在します。clinicaltrials.gov を見てみると、他にもいくつかの運動に関する研究がありますが、それらはすべて基本的に同じ概念を述べており、素晴らしいことです。

オーランド・バルソッティーニ教授： リアナさん、侵襲的および非侵襲的な脳刺激は、運動障害の分野で注目されている話題であることは承知しています。あなたの意見では、小脳性運動失調症の患者に対する侵襲的または非侵襲的な脳刺激において、あなたの役割は何ですか？また、私の具体的な質問としては、これらの治療法は運動失調症の患者にとってどの程度安全なのでしょうか？

リアナ・ローゼンタール博士： だから、私は実際に安全だと考えています。その質問に真に答えるためには、もっと多くの研究を行う必要があると思います。はっきりさせておきましょう。私がこれまでに見てきたデータは、安全であるという点で非常に有望だと言えるでしょう。そして、私たちが解決しなければならない問題は、有効性と、その有効性を最適化する方法だと思います。オーランド、ご存知のように、運動失調に対する経頭蓋磁気刺激（TMS）に関する優れた研究があります。直流刺激に関する研究もいくつかあり、歯状核DBSを行う小規模な試験もいくつかあります。そして、これらの研究のそれぞれ、特にTMSの研究[00:15:00]と非常に小規模な歯状核の研究では、SARAスコアやその他のスコアの改善、小脳振戦の改善が示されています。

しかし、それを最適化する方法を学ぶ必要があり、なぜ効果があるのか​​を理解する必要もあります。また、経頭蓋直流刺激療法にも非常に期待しています。現時点では、そのデータはまだばらつきが大きいですが、それでもこれらの治療法はそれぞれ患者の治療において重要な役割を果たすと考えています。ただ、それらをより深く理解し、その有効性と安全性をより正確に評価できるようにする必要があるのです。

オーランド・バルソッティーニ教授： リアナさん、さて、もう一つ重要な話題があります。治療効果や疾患の進行をモニタリングする上で、バイオマーカー、さらには体液の神経画像診断はどのような重要性を持つのでしょうか？

リアナ・ローゼンタール博士： オーランドさん、ご存知のとおり、客観的な測定は絶対に必要です。現在、疾患進行のマーカーとして非常に有望な候補がいくつかあります。多くの運動失調症では、診断マーカーが必ずしも必要ではなく、遺伝子検査で患者が特定の遺伝性運動失調症であるかどうかがわかるという点で幸運です。

遺伝性運動失調症の診断マーカーについては、すでに多くのことが解明されています。今後、研究が進み、新たな遺伝子が特定されるにつれて、さらに多くの診断マーカーが見つかるでしょう。特に、病気の進行度合いを把握する上で、診断マーカーは非常に重要になってきます。現在、いくつかの有望な候補が見つかっており、例えば、画像診断で橋の大きさを測定することは、病気の進行度を測る良い指標となるようです。

進行を調べるために画像診断で調べられる興味深いMSタイプの測定値もいくつかあります。これは本当に興味深いと思います。それから、体液バイオマーカーとしてのNFLレベルも非常に興味深いです。NFLレベルの特徴は、診断前と症状発現前に上昇し、その後少し安定するように見えることです。

つまり、それらは最良の進歩とは言えないかもしれませんが、標的への関与を示す非常に優れた指標となる可能性があります。そして、そこに別の興味深い疑問が浮かび上がってきます。客観的なバイオマーカーは、私たちが必要とする重要な要素の一つだと考えています。複数の、おそらく客観的なバイオマーカーこそが、治療法をより迅速に開発するために必要な重要な要素なのです。

とはいえ、私たちは着実に前進しています。コミュニティや規制当局は、これらのマーカーをエンドポイントとして受け入れるという点でまだ合意に至っていません。ですから、それは私たち全員が取り組むべき課題の一つだと考えています。

オーランド・バルソッティーニ教授： はい、ありがとうございます。リアナさん、これが最後の質問です。おそらく最も難しい質問ですが、新しい治療法の開発を加速させるには何が必要でしょうか？そして、今後の展望についても詳しくお聞かせください。

リアナ・ローゼンタール博士： 必要なことはいくつかあると思いますが、重要なのは、これらを同時にどのように行うかということです。これらのそれぞれに取り組み、すべてがうまく連携するようにするにはどうすればよいでしょうか。ですから、絶対に必要なことが2つあります。感度が高く、検証済みであることがキーワードです。臨床試験で確認できる結果指標です。そして、これらの検証済みの結果指標は、規制当局に承認される必要があります。これらの臨床試験のエンドポイントに関してです。少し循環的ですが、検証済みのエンドポイントが承認されてテストされる必要があり、ターゲットエンゲージメントの点で優れた候補がいくつかあると思うので、それを進めることができる必要があります。もう1つ必要なのは、より適応的な試験デザインです。特に、注目される患者数が最大限である希少疾患の場合です。 [00:19:00] これらの適応型試験設計、プラットフォーム研究などの設計は、複数の介入をより効率的にテストすることを可能にしますが、その効率を真に最適化するには、やはりこれらのアウトカム指標が必要です。

つまり、すべてはそこから派生し、私たちは疾患の病態生理をより深く理解することに取り組んでいます。そして、その基礎科学の基盤こそが、どの薬剤を試験する必要があるか、さらにはどの評価指標と関連付けるべきかを教えてくれるのです。なぜなら、薬剤によって作用機序がわずかに異なる場合があり、それがどの評価指標やバイオマーカーを用いるべきかを判断する上で役立つからです。

同時に、最終的に医薬品承認に関して規制当局が我々の取り組みを承認してくれるようにすることも重要です。もしそれが複雑な答えだとしても、我々はその方向に向かっていると考えており、将来的に新たな治療法を開発するために、これらのことをすべて同時に進めていけると信じています。

ですから、彼の最初の質問に戻ることには楽観的ですが、まだやるべきことはたくさんあると思います。[00:20:00]

オーランド・バルソッティーニ教授： リアナさん、貴重なご意見をありがとうございました。そして、ご視聴いただいたリスナーの皆様にも感謝申し上げます。このエピソードが、皆様がより自信を持って、より適切な手順で運動失調症の治療に取り組むためのお役に立てれば幸いです。ありがとうございました。

リアナ・ローゼンタール博士： ありがとうございました。お話できてとても楽しかったです。