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国際パーキンソンと運動障害学会

レビー小体病における前駆期自律神経機能障害

日付：月2026
SICメンバーによって作成されました: セフィラ・ライマン博士、ミシェル・マタラッツォ医師
著者： デビッド・S・ゴールドスタイン医師（医学博士、哲学博士）、アビマニュ・マハジャン医師（医学博士、公衆衛生学修士）、アリソン・ヤーナル医師（哲学博士、医学士） 
編集者： ロレーヌ・カリア医学博士。 Per Svenningsson、MD、PhD


イントロダクション

前駆期の自律神経機能障害は、パーキンソン病（PD）やレビー小体型認知症（DLB）を含むレビー小体病の理解において重要な研究分野として浮上している。心血管系、消化器系、泌尿器系、体温調節系、その他の自律神経系の機能障害は、典型的な運動症状や認知症状の発症に数年先行する可能性があることを示唆する証拠が増えつつある。  

本稿では、レビー小体病の前駆期における自律神経機能障害を裏付ける証拠、早期発見に最も有用な自律神経領域、新たな診断ツール、そしてこれらの知見とその臨床ケアへの関連性について議論することを目的とする。   

このブログ記事は、ミシェル・マタラゾ氏とMDSポッドキャストとの共同制作です。 

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記事の概要

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  1. レビー小体病の前駆期における自律神経機能障害の存在を裏付ける臨床的またはバイオマーカー上の証拠は何ですか？  
    1. 前駆症状群では、特定の自律神経領域（例えば、心血管系と消化器系）の異常がより頻繁にみられるのでしょうか？
    2. 前駆期の自律神経症状は、他の前駆期マーカーと比較して、感度と特異度においてどのような違いがあるのでしょうか？
  2. 自律神経機能を評価する新たな手法のうち、どの手法が疾患の前駆症状の検出に最も有望でしょうか？ 
    1. 継続的な遠隔モニタリングは、診断の向上や、診療所外での患者の状況に関する現実的な理解をどのように改善するとお考えですか？
  3. これらの知見は、前駆期自律神経機能障害を有する個人のリスク層別化およびモニタリングにおいて、どのような臨床的意義を持つのでしょうか？
  4. 今後、どのような治療上の可能性が考えられるでしょうか？
  5. この分野における現在の研究優先事項は何ですか？

参考情報

 

1. レビー小体病の前駆期における自律神経機能障害の存在を裏付ける臨床的またはバイオマーカー上の証拠は何ですか？  

デビッド・ゴールドスタイン博士

レビー小体病における特異的な自律神経異常の最も強力な証拠は、心臓交感神経の神経画像検査から得られています。1997年にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載された私たちの最初の報告では、レビー小体病、パーキンソン病、純粋自律神経不全症の患者において、[18F]フルオロドパミンPETスキャンを用いて心筋交感神経終末の消失が認められることを初めて報告しました。また、レビー小体ではないα-シヌクレイン病であるシャイ・ドレーガー症候群（後に多系統萎縮症と呼ばれるようになった）では、このような違いは見られないことも明らかにしました。 

過去30年間にわたり、私たちは死後、心臓のノルアドレナリン含有量を測定することでこれらの所見を確認してきました。現在では、レビー小体病では心臓のノルアドレナリン作動性神経系の著しい欠乏が認められる一方、多系統萎縮症では概して欠乏が認められないことは疑いの余地がありません。  

これらの疾患のどの段階で、この自律神経異常が顕在化するのでしょうか？少なくとも、現在「身体先行型」と呼ばれる中枢性α-シヌクレイン病では、心臓交感神経病変は、パーキンソン病様症状やレビー小体型認知症のような認知機能障害の発症に先行します。

アビマニュ・マハジャン博士

このテーマに関する初期の優れた論文の一つは、2013年にロン・ポスタマ教授によって発表されたもので、91人の患者グループにおける自律神経系の特徴について記述している。彼らは、自律神経系の各サブドメインごとに少なくとも1つの症状が認められたと指摘しており、これには起立性症状、排尿障害、便秘、および疾患の前駆期における勃起不全が含まれる。  

私たちは最近、パーキンソン病進行マーカーイニシアチブ（PPMI）データベースを使用して、前駆期パーキンソン病における早期の自律神経障害が認知機能障害の発症を予測するかどうかを評価しました。私たちは、MDSによって検証された尺度であるパー​​キンソン病自律神経機能障害アウトカム尺度（SCOPA-AUT）を使用しました。各サブドメインの質問のいずれかに肯定的な回答をすると、前駆期のこれらの患者の多くが少なくとも1つの自律神経症状を持っていることに驚かされます。 

アリソン・ヤーナル博士

レビー小体型認知症（DLB）の前駆期については、ニューカッスルで詳細な表現型コホートを複数年にわたり追跡調査し、アルツハイマー病の軽度認知障害や対照群と比較しました。私たちの経験から、自律神経症状がよく報告され、これは正常な加齢と比較してより一般的であることが分かりました。しかし、アルツハイマー病型の病理を伴う軽度認知障害の患者と比較して、より一般的ではありませんでした。  

 

 

1.1. 特定の自律神経領域（例：心血管系 vs. 消化器系）は、前駆期コホートにおいて異常を示す頻度が高いか？  

アビマニュ・マハジャン博士

心血管自律神経機能障害が表現型転換と認知機能に強い影響を与えるという指摘には妥当性がある。SCOPA-AUTに基づく早期自律神経機能障害は、軽度認知障害または認知症のリスク増加と有意に関連していることが示された（P < 0.001）。特に、心血管自律神経症状の負担は、強力な独立予測因子であった（HR = 5.21、P = 0.01）。 

心血管自律神経機能障害については、すでに有力なバイオマーカーが開発されている。しかし、自律神経機能障害について知れば知るほど、その実態がいかに未解明であるかが明らかになる。他の領域でより優れたバイオマーカーが開発されれば、それらは同等、あるいはそれ以上に大きな影響力を持つ可能性がある。  

 

1.2. 前駆期の自律神経症状は、他の前駆期マーカーと比較して、感度と特異度においてどのような違いがあるのか​​？

アリソン・ヤーナル博士

胃腸および分泌系の精神運動症状はよく報告されるものの、前駆期DLBコホートでは心血管症状の方が重度であることがわかりました。これらの症状の多くは感度が高いため、よく見られます。特に便秘や起立性低血圧は、前駆期DLB症例の半数以上で見られます。これらの症状は、レム睡眠行動障害やドーパミントランスポーター画像異常など、私たちが観察する他のコアマーカーと比較すると、特異度がはるかに低いものです。 

自律神経機能障害に関する認識は変化し続けており、その重要性はますます高まっています。一方で、これらの症状の多くは高齢者にもよく見られるものです。

 

2. 自律神経機能を評価する新たな方法のうち、前駆症状の疾患を検出する上で最も有望なものはどれか？   

デビッド・ゴールドスタイン博士

起立性低血圧は診断が見落とされがちです。神経科医は、患者に症状が現れない限り、起立性低血圧について考えることはほとんどありません。症状に頼っていると、起立性低血圧の頻度を過小評価することになります。  

生理学的、神経化学的、神経画像学的、および微小神経画像学的バイオマーカーは、ベン図で重なり合っています。生理学的側面では、圧受容体反射と交感神経機能の指標が役立つ可能性があります。神経化学的側面では、脳脊髄液中のカテコールアミンとその代謝産物のレベルが役立つ可能性があります。神経画像学的側面では、身体先行型PDおよびDLBにおける心臓PETスキャンについて既に述べました。実際の臨床現場では、MIBG SPECTスキャンが役立つ可能性があります。微小神経画像学的側面では、血管、汗腺、および立毛筋に分布する交感神経ノルアドレナリン作動性神経におけるα-シヌクレインの沈着を調べる皮膚生検が役立つ可能性があります。カテコールアミンに関する神経化学的側面に加えて、脳脊髄液中のシヌクレインシードがあり、これは我々の縦断的前向き研究において予測因子となりました。 

将来的には、純粋な臨床観察から、バイオマーカーを取り入れたアルゴリズム的手法への移行が進むことを期待しています。まずは、迅速、安価、安全でありながら十分な感度を備えたものから始めるべきです。その観点から言えば、特に周波数領域における心拍変動解析が挙げられます。その後、α-シヌクレインマーカー、続いてフルオロドパPETによる脳スキャンへと進みます。可能であれば、フルオロドパミンPETによる心臓スキャンも検討すべきでしょう。  

アビマニュ・マハジャン博士

非常に特異的なバイオマーカーを持つことは、病態生理を理解する上で重要です。病態生理だけでなく、これらの仕組み全体の生理学的側面を理解するためにも重要です。同時に、臨床現場でできることのメリットを過小評価しないことも非常に重要です。  

起立性低血圧は十分に活用されていない。我々はシンシナティ大学で研究を行い、ベッドサイドでの客観的な起立性低血圧の測定法を評価した。患者の約30%は、自分の血圧が起立性低血圧であることを知らなかった。重要なのは、たとえ無症状であっても、日常生活動作の悪化や転倒のリスクは依然として高く、患者が起立性低血圧を認識していなくても、それが影響を及ぼさないわけではないということを示している。  

症状の感度は比較的低いものの、ベッドサイドで症状を把握することは非常に重要です。起立性症状の負担と、それがパーキンソン病の他の領域に及ぼす影響に関する情報の多くは、SCOPA-AUTなどの測定を含む、臨床現場で追跡調査された観察研究やコホート研究から得られています。これらの症状は、疾患の経過全体を通して把握することが重要です。ベッドサイドでこれらの尺度や評価を実施できることで、大規模なサンプルサイズから情報を収集することが可能になり、疾患の多様性の一部を説明するのに役立ちます。 

自律神経機能障害を評価するためのバイオマーカーを用いたアプローチと臨床的アプローチは、どちらも並行して行われる必要がある。もちろん、両者は相互補完的な関係にある。 

 

2.1. 継続的な遠隔モニタリングは、診断の改善や、診療所外での患者の状況に関する現実的な理解をどのように向上させるとお考えですか？

アリソン・ヤーナル博士

継続的なモニタリングは、世界の潮流です。ここ英国では、国民保健サービス（NHS）の10カ年計画があります。3つの柱の1つは、病院から地域へ、病気の治療から予防へ、そして在宅ケアの管理へと移行することです。これにより、自律神経機能障害だけでなく、睡眠、疲労、運動能力、歩行、認知機能など、その他多くの指標を測定することが可能になります。7日間など、患者自身の環境でこれらの指標を測定することで、PDやDLBに固有の変動を捉えられない単一のスナップショットに頼る必要がなくなります。  

これは、臨床医の負担を軽減する可能性を秘めています。患者の治療結果をリアルタイムで把握できれば、遠隔で治療方針を変更できるため、患者がクリニックに来院する必要がなくなるかもしれません。また、より多くの人々が医療を受けられるようになります。高齢者や虚弱な患者、地方に住む人々も、大学病院の近くに住む人々と同様に、臨床面でも研究面でも質の高いケアを受けられるようになるでしょう。 

デイビッドが議論したようなアルゴリズム的手法を採用するのが最善策だろう。様々な指標を収集し、スコアを算出することで、進歩の速い人、遅い人、そして介入が必要な人を区別することができる。 

デビッド・ゴールドスタイン博士

持続的な携帯型血圧測定も併せて行うことをお勧めします。起立性低血圧が一日の中でいつ悪化するかを把握することは非常に重要です。多くの場合、朝に悪化することが多く、もし朝に悪化するのであれば、24時間体制で血管収縮剤を投与する必要はありません。  

 

3. これらの知見は、前駆期自律神経機能障害を有する個人のリスク層別化およびモニタリングに関して、どのような臨床的意義を持つのか？  

デビッド・ゴールドスタイン博士

PDリスク研究について言及するのは、複数のリスク因子を持つ人々を対象に、さまざまな種類のバイオマーカーの予測値を決定した数少ない縦断的前向き研究の1つだからです。リスク因子、家族歴、夢行動、嗅覚障害、起立性不耐症のみに基づく予測は非常に強力です。これらを組み合わせると、将来の表現型変換に関して予測および予後結果が大幅に向上します。α-シヌクレイン病のカテコールアミン欠乏の客観的な検査バイオマーカーが追加されると、本質的にはもはやリスクの問題ではなくなります。あなたは病気にかかっています。臨床症状が現れるのは時間の問題です。これらのバイオマーカーは相対リスクを100%に変えます。将来は、すでに述べたリスク因子にバイオマーカーを追加することにあります。  

 

4．今後の展望として、どのような治療上の意義が期待できるでしょうか？  

アリソン・ヤーナル博士

将来的には、患者さんがクリニックに来院された際に、自律神経系の生理機能や症状を特定し、それに基づいて治療法や治療選択肢を決定できるようになるかもしれません。自律神経系の前駆症状は、リスクやリスク層別化に関する情報を提供してくれます。これは、臨床試験に誰を推薦するかを判断する上で役立つでしょう。 

究極の臨床試験は、前駆症状から顕性DLBまたはPDへの移行を予防するものである。自律神経疾患の臨床的特徴やバイオマーカーは、どの患者をどの臨床試験に参加させるかを決定する上で役立つ可能性がある。 

アビマニュ・マハジャン博士

臨床試験をより充実させることは、まさに正しい方向性です。自律神経機能障害の早期発症が、表現型転換までの期間短縮、罹患率の上昇、生存率の低下、そしておそらく認知機能障害のリスク増加と関連していることが分かっている今、臨床試験における被験者の層別化は重要です。

 

5．この分野における現在の研究優先事項は何ですか？

デビッド・ゴールドスタイン博士

臨床症状が現れる前の段階におけるバイオマーカーの特定。前駆症状の段階でさえ、すでに広範囲にわたる損傷が生じている。将来への希望は、症状が全く現れる前に疾患の進行を特定することである。目標は、症状が現れる期間を延長することではなく、その逆である。目標は、症状が現れる時期を遅らせることである。健康寿命を延ばすことができれば、それが社会全体の目標となるだろう。  

アリソン・ヤーナル博士

治療が困難なこれらの自律神経症状の管理は重要です。現状ではエビデンスが不足しており、生活の質に大きな影響を与えることが多いです。これが私の最優先研究課題です。

アビマニュ・マハジャン博士

外来を受診するα-シヌクレイン病患者全員（前駆期、早期PD、後期DLBを問わず）の自律神経系の負担を把握する方法を見つけること。症状を適切に把握し、治療することができれば、単に症状の影響を抑えるだけでなく、将来的に関連症状を予防することも目指せる。これは夢物語かもしれないが、それが私にとって最優先事項だ。  

認知機能障害に対処するための手段も十分ではありません。心血管自律神経機能障害を含む自律神経機能障害は、認知機能障害の改善に有効な標的となる可能性があります。認知機能を改善する介入方法を特定する必要があります。  

 

参考情報

  1. Goldstein DS、Holmes C、Cannon RO、Eisenhofer G、Kopin IJ。自律神経障害における交感神経性心臓神経障害。N Engl J Med 1997;336(10):696–702。doi:10.1056/NEJM199703063361004 

  2. Goldstein DS、Holmes C、Lopez GJ、Wu T、Sharabi Y. 心臓交感神経脱神経は、リスクのある個人におけるパーキンソン病の発症を予測する。Parkinsonism Relat Disord 2018;52:90–93. doi:10.1016/j.parkreldis.2017.10.003 

  3. Goldstein DS. 中枢性レビー小体病の前臨床カテコールアミンバイオマーカー. J Clin Neurol 2026;22(1):6. doi:10.3988/jcn.2026.22.1.6 

  4. Hamilton CA、Frith J、Donaghy PC、Barker SA、Durcan R、Lawley S、Barnett N、Firbank M、Roberts G、Taylor JP、Allan LM、O'Brien JT、Yarnall AJ、Thomas AJ. 自律神経症状の評価は、レビー小体型軽度認知障害の早期発見に役立つ可能性がある。Int J Geriatr Psychiatry 2022;37(4). doi:10.1002/gps.5697 

  5. Hamilton CA、Frith J、Donaghy PC、Barker SA、Durcan R、Lawley S、Barnett N、Firbank M、Roberts G、Taylor JP、Allan LM、O'Brien JT、Yarnall AJ、Thomas AJ. レビー小体型軽度認知障害における起立負荷およびバルサルバ法に対する血圧および心拍数反応。Int J Geriatr Psychiatry 2022;37(5). doi:10.1002/gps.5703 

  6. Martinez-Nunez AE、Mills KA、Seemiller J、Morrow CB、Pontone GM、Mahajan A. パーキンソン病前駆期における早期の自律神経障害は認知機能障害を予測する。Mov Disord 2026. doi:10.1002/mds.29972 (印刷前電子版) 

  7. Mahajan A、Morrow CB、Seemiller J、Mills KA、Pontone GM. パーキンソン病における自律神経機能障害が運動、行動、認知の変動に及ぼす影響。Mov Disord 2025;40(1):157–162. doi:10.1002/mds.29614 

  8. Mahajan A、Dwivedi AK、Galvin JE、Maixner SM、Paulson HL、Manning CA、Fields JA、Boeve BF、Mills KA、Morrow C、Pontone GM、Armstrong MJ. 中等度から進行期のレビー小体型認知症における認知機能の変動、神経精神医学的負担、および生活の質：自律神経機能障害の役割。Neurology 2026;106(9):e214934. doi:10.1212/WNL.0000000000214934 

  9. Merola A、Romagnolo A、Rosso M、Lopez-Castellanos JR、Wissel BD、Larkin S、Bernardini A、Zibetti M、Maule S、Lopiano L、Espay AJ. パーキンソン病における起立性低血圧：無症状であっても問題となるか？ Parkinsonism Relat Disord 2016;33:65–71. doi:10.1016/j.parkreldis.2016.09.013 

  10. Patino J、Duque K、Abanto J、Bloemer A、Deraz H、Espay AJ、Mahajan A. パーキンソン病認知症における認知機能変動に先行する低血圧エピソード。Mov Disord Clin Pract 2026. doi:10.1002/mdc3.70590 (印刷前電子版) 

  11. Postuma RB、Gagnon JF、Pelletier A、Montplaisir J. パーキンソン病およびレビー小体型認知症における前駆期自律神経症状および徴候。Mov Disord 2013;28(5):597–604. doi:10.1002/mds.25473